Среди гемобластозов различают миелопролиферативные и лимфопролиферативные заболевания. В репродуктивном возрасте чаще встречаются лимфопролиферативные заболевания, в частности, лимфома Ходжкина, являющаяся наиболее изученной при беременности [Шмаков Р.Г., 2008]. Среди всех онкологических заболеваний лейкозы во время беременности встречаются с частотой 1:75000-100000 [Pentheroudakis G., Pavlidis N., 2006].

Хронические миелопролиферативные заболевания опухолевой природы (ХМПЗ) характеризуются сходными патогенетическими, клиническими особенностями и терапевтическими подходами. В предыдущие годы в большинстве случаев ХМПЗ было показано прерывание беременности. До появления новых препаратов и разработки современных подходов к лечению ХМПЗ неблагоприятные исходы беременности наблюдались в 40-60% случаев [Griesshammer M. et al., 2006]. В настоящее время использование новых подходов в лечении миелопролиферативного процесса, профилактика тромбогеморрагических осложнений и нарушений микроциркуляции увеличили длительность жизни больных, улучшили ее качество и прогноз. А появление препаратов, не проникающих через плаценту, позволило пациенткам с ХМПЗ вынашивать беременность [Цветаева Н.В. и соавт., 2006].

Тромбогеморрагические осложнения признаются главными причинами, ухудшающими течение заболевания и приводящими к смерти пациентов с ХМПЗ. Патогенез тромбозов при ХМПЗ до сих пор остается малоизученным. Многие исследователи пытаются выявить факторы риска развития тромботических осложнений, к которым относят повышенную вязкость крови, тромбоцитоз, предшествующие тромбозы, и др. Самыми частыми осложнениями беременности, представляющими собой различные проявления тромбоза сосудов плаценты, являются самопроизвольные выкидыши, синдром задержки развития плода (СЗРП), внутриутробная гибель плода, преждевременные роды, отслойка плаценты, преэклампсия. Также опасным по развитию тромбоэмболических осложнений является послеродовый период, так как характерные во время беременности особенности системы гемостаза сохраняются в течение 6 недель после родов [Griesshammer M., 2006, Harrison C., 2005, Barbui T. et al., 2004].

Таким образом, до сих пор не разработана единая схема лечения ХМПЗ во время беременности, тактика ведения беременности, родоразрешения и послеродового периода, не выявлены факторы риска развития осложнений, отсутствует оценка состояния здоровья новорожденных. Все это требует дополнительного исследования особенностей свертывающей системы, структурных изменений в плаценте, взаимосвязи ХМПЗ с наследственными тромбофилиями и АФС, изучения состояния здоровья новорожденных.

Цель исследования

Разработка тактики ведения беременности, родов, послеродового периода и оценка состояния здоровья новорожденных у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы.

Задачи исследования

1. Проанализировать особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с ХМПЗ при отсутствии адекватного лечения.

2. Разработать программу подготовки к беременности и алгоритм ведения пациенток с ХМПЗ во время беременности, родов и в послеродовом периоде и оценить его эффективность.

Нужна помощь в написании автореферата?

Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.

Заказать автореферат

3. Изучить параметры периферической крови, особенности функционирования системы гемостаза, морфофункциональных характеристик тромбоцитов, наличие дополнительных факторов тромбофилии у беременных с ХМПЗ.

4. Провести сравнительный анализ структурных изменений в плаценте у женщин с ХМПЗ и в группе здоровых женщин с физиологически протекающей беременностью, определить взаимосвязь изменений с особенностями течения беременности при данных заболеваниях.

5. Оценить состояние здоровья детей, рожденных матерями с ХМПЗ.

Научная новизна

Впервые изучены особенности функционирования системы гемостаза и параметры периферической крови во время беременности у женщин с ХМПЗ при применении разработанного алгоритма и проведена сравнительная оценка с аналогичными показателями в группе здоровых женщин. В работе выявлена взаимосвязь осложнений беременности с числом тромбоцитов, дополнительными факторами тромбофилии и другими факторами риска тромбозов (тромбозы и репродуктивные потери в анамнезе, длительность заболевания и др.).

Проведена морфометрическая оценка состояния тромбоцитов, свидетельствующая об усилении процессов тромбоцитопоэза у беременных с ХМПЗ. Морфологическое исследование плаценты позволило определить особенности ее строения и выявить взаимосвязь с течением беременности у женщин с ХМПЗ.

Практическая значимость

Разработаны показания к прерыванию беременности и определены оптимальные условия для планирования беременности. Созданы программа подготовки к беременности и алгоритм ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин с ХМПЗ, позволившие достоверно снизить частоту тромбогеморрагических осложнений и потерь беременности в 10 раз.

Нужна помощь в написании автореферата?

Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.

Заказать автореферат

Определены показания для проведения циторедуктивной, антиагрегантной, антикоагулянтной терапии, экстракорпоральных методов лечения во время беременности и для профилактики тромбогеморрагических осложнений в родах и в послеродовом периоде, что способствовало уменьшению частоты осложнений беременности с 84,6% до 69%.

Изучено состояние здоровья новорожденных у матерей с ХМПЗ и выявлено отсутствие различий по отношению к детям здоровых матерей, что делает перспективным сохранение беременности у пациенток с ХМПЗ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Применение патогенетически обоснованного комплексного алгоритма (циторедуктивная, антиагрегантная, антикоагулянтная терапия, экстракорпоральные методы) позволило статистически значимо снизить частоту репродуктивных потерь и осложнений беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы.

2. Во время беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы наблюдались выраженные изменения в системе гемостаза: тромбоцитоз, гиперагрегация тромбоцитов, выраженная гиперкоагуляция, образование большого количества активированных форм тромбоцитов в костном мозге наряду с наличием дополнительных факторов тромбофилии.

3. Дети матерей с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы не отличаются по состоянию здоровья, но имеют статистически значимые меньшие массо-ростовые показатели по сравнению со здоровой популяцией новорожденных; общая заболеваемость новорожденных при проведении патогенетически обоснованного алгоритма терапии у матерей была в 2 раза меньше, чем без проведения лечения

Апробация диссертационного материала

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на 1 научно-практической конференции «Цитометрия в медицине и биологии: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 2008); V Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы» (Москва, 2008); ежегодном декаднике ГУ ГНЦ РАМН (Москва, 2009); X Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009); Отечественной школе онкологов (Санкт-Петербург, 2009).

Нужна помощь в написании автореферата?

Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.

Заказать автореферат

Обсуждение диссертации состоялось на межклинической конференции (24 сентября 2010 г.) и апробационной комиссии ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России (11 октября 2010 г.).

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Разработанная тактика ведения беременности и родов у женщин с ХМПЗ внедрена в практику акушерских отделений ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России. Результаты работы используются в материалах семинаров, лекций, практических занятий по повышению квалификации врачей акушеров-гинекологов и гематологов из разных регионов России и стран ближнего зарубежья.

По материалам диссертации опубликованы 23 научные работы, в том числе 3 в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 190 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография включает 117 источников литературы, в том числе 26 отечественных и 91 зарубежный. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 22 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Ретроспективно было проанализировано течение 41 беременности у 21 женщины (1 группа) за период 1957-2005 гг., которым специфическое лечение лейкоза не проводилось, либо было неадекватным. В проспективную группу (2 группа) вошли 33 женщины с ХМПЗ, которым во время беременности проводилось лечение по разработанному алгоритму, течение беременности и ее исход проанализированы у этих женщин с 2006 по 2010 гг. Для сравнения исходов, осложнений беременности и состояния новорожденных была сформирована контрольная группа (3 группа), в которую вошли 30 здоровых женщин с физиологически протекающей одноплодной беременностью.

В исследование вошли пациентки с основными видами ХМПЗ: 1 группу составили 8 женщин с эссенциальной тромбоцитемией, трое с истинной полицитемией, по пять пациенток с первичным миелофиброзом и хроническим миелолейкозом. Во 2 группу вошли 33 женщины, из них 15 с эссенциальной тромбоцитемией, по шесть – с истинной полицитемией, первичным миелофиброзом и хроническим миелолейкозом.

Нужна помощь в написании автореферата?

Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.

Цена автореферата

Анамнестическое обследование включало сбор данных об основном заболевании, детально анализировалось состояние менструальной и репродуктивной функции, количество, сроки и характер прерывания предыдущих беременностей, наличие тромбогеморрагических осложнений во время беременности и после родов, преэклампсии, плацентарной недостаточности. Для изучения особенностей течения беременности в проспективной группе использовались следующие методы:

  • исследование показателей периферической крови (научнодиагностическая лаборатория, НЦ АГиП)
  • исследование параметров системы гемостаза (определение агрегационной функции тромбоцитов с АДФ, коллагеном, ристомицином, концентрации фибриногена, активированного частичного тромбопластинового времени, протромбинового индекса, ТЭГ, уровня естественных антикоагулянтов антитромбина III и протеина C, РКМФ, D-димера) (лаборатория клинической иммунологии, НЦ АГиП)
  • диагностику наследственной и приобретенной тромбофилии (АФС, определение волчаночного антикоагулянта, антикардиолипиновых антител, антител к кофакторам фосфолипидов, мутаций генов метилентетрагидрофолатредуктазы (C677T), фактора V (Лейдена), протромбина, фибриногена, ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), интегрина альфа-2 (GP 1A), уровня гомоцистеина), (лаборатория клинической иммунологии, НЦ АГиП)
  • УЗИ плода, плаценты, околоплодных вод, допплерометрия и кардиотокография плода (лаборатория функциональной диагностики, НЦ АГиП)
  • оценка морфофункционального состояния тромбоцитов с помощью компьютерного фазово-интерференционного микроскопа с использованием технологии прижизненной компьютерной фазовой морфометрии биообъектов (академическая группа под руководством академика РАМН В.Н. Шабалина, институт ревматологии РАМН)
  • морфологическое исследование последов (лаборатория патологии женской репродуктивной системы, НИИ морфологии человека РАМН).

У всех больных диагноз ХМПЗ был верифицирован гистологически по результатам трепанобиопсии костного мозга в патологоанатомическом отделении ГНЦ РАМН (дир. – акад. РАМН Воробьев А.И.) по критериям, предложенным PVSG (Polycythemia Vera Study Group), США и утвержденным ВОЗ. В случае диагностики ХМПЗ во время беременности проводилось гематологическое обследование: определение мутации гена Jak2 (Jak2V617F), рецептора тромбопоэтина (MPL), Ph´-хромосомы, гистологическое исследование костного мозга (трепанобиоптат костного мозга) и определение уровня эритропоэтина в соответствующих подразделениях ГНЦ РАМН (лаборатория молекулярной гематологии, лаборатория генной инженерии, кариологическая лаборатория, патологоанатомическое отделение).

Все пациентки находились под совместным наблюдением НЦ АГиП и отделения химиотерапии лейкозов и патологии эритрона ГНЦ РАМН (руководитель отделения – д.м.н., проф. Хорошко Н.Д., к.м.н. Цветаева Н.В., к.м.н. Соколова М.А.), им проводилось лечение ХМПЗ в соответствии с программами терапии, принятыми в ГНЦ РАМН в стационаре или амбулаторно с последующим наблюдением по месту жительства.

Состояние детей оценивалось сразу после рождения по шкале Апгар, определялись массо-ростовые показатели, показатели периферической крови. Статистическую обработку данных проводили с использованием программы «Statistica v.7.0». Категориальные данные сравнивали с помощью χ2теста, а непрерывные – с применением критериев Стьюдента и U-критерия Манна-Уитни. Различие между сравниваемыми величинами считали статистически значимым при р<0,05 (95% уровень достоверности). Кроме того, для определения роли нескольких факторов в развитии изучаемых исходов проводился многофакторный логистический регрессионный анализ. Для выявления связи между различными параметрами проводился корреляционный анализ, значимость корреляции оценивалась по уровню р.

Возможные ограничения исследования. Для снижения ошибки отбора и вмешивающихся факторов был проведен качественный статистический анализ. Информационная ошибка была уменьшена с помощью тщательного анализа медицинской документации. Возможная системная ошибка вследствие недостаточного числа участников исследования была устранена с помощью создания ретроспективной группы, учета каждого нового случая беременности у одной и той же пациентки и отсутствием потерянных данных в проспективной группе.

Комитет по этике биомедицинских исследований при НЦ АГ и П пройден 10.11.08 г., выписка из протокола №27.

Результаты исследования и их обсуждение

Средний возраст пациенток с ХМПЗ при наступлении беременности составил 29±5,7 и 31,1±4,6 года в 1 и 2 группах соответственно и находился в диапазоне от 21 до 45 лет (p>0,05).

Нужна помощь в написании автореферата?

Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.

Заказать автореферат

До анализируемой беременности ХМПЗ диагностировано у 15 (71%) из 21 женщин 1 группы и у 26 (78,8%) из 33 2 группы. Средняя продолжительность от момента диагностики до наступления анализируемой беременности составила 4±3,2 лет (от 1 года до 9 лет) и 3,9±4,2 года (от 1 года до 19 лет) в 1 и 2 группах соответственно. Во время беременности ХМПЗ были диагностированы у 6 и 7 пациенток в 1 и 2 группах соответственно.

На I этапе был проведен анализ течения и исходов беременностей у женщин 1 группы. Искусственное прерывание беременности по медицинским показаниям было произведено в 3 (7,3%) случаях, без адекватной терапии репродуктивные потери составили 65,8% (25 беременностей).

В структуре репродуктивных потерь преобладали самопроизвольные выкидыши на разных сроках 15 (36,6%) беременностей, в 2 (4,9%) случаях диагностирована неразвивающаяся беременность, в 8 (19,5%) – антенатальная гибель плодов (1 двойня). Преждевременными родами завершились 6 (14,6%) беременностей, своевременные роды произошли в 17,1% случаев (7 беременностей).

На основании изучения параметров периферической крови и системы гемостаза у небеременных женщин, особенностей течения беременности, спектра осложнений (репродуктивные потери, преэклампсия, тромбогеморрагические осложнения и т.д.) и терапевтической тактики в 1 группе, а также данных литературы, был создан алгоритм подготовки к беременности, ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин с ХМПЗ. Специальная подготовка к беременности включала:

1. достижение клинико-гематологической компенсации заболевания, при хроническом миелолейкозе достижение полного цитогенетического и большого молекулярного ответов;

2. контроль за исходным уровнем тромбоцитов при планировании беременности, который должен быть не более 400–600´109/л, гематокрита не более 45%;

Нужна помощь в написании автореферата?

Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.

Заказать автореферат

3. исследование основных параметров системы гемостаза, диагностику АФС и определение мутаций генов, сопряженных с наследственными тромбофилиями;

4. прекращение терапии потенциально тератогенными препаратами (гидроксимочевина, бусульфан, анагрелид, гливек) за 3 месяца до беременности и проведение специфической медикаментозной терапии (Прил.1).

Помимо тщательного наблюдения женщинам с ХМПЗ во время беременности и после родов требуется специальная терапия. Терапевтическая тактика состояла из 4 основных направлений (Прил.1): терапия, направленная на снижение числа клеток крови (циторедуктивная терапия, эритроцитаферез), коррекция показателей системы гемостаза (антиагрегантная, антикоагулянтная терапия, плазмаферез), своевременное лечение акушерских осложнений и витаминотерапия.

Во 2 группе искусственный аборт был сделан 2 (6,1%) пациенткам с ХМЛ в связи с невозможностью смены гливека на другой и его возможным тератогенным действием и отсутствием цитогенетической ремиссии заболевания (рис.1). При использовании разработанного алгоритма лечения и медикаментозной коррекции гемостазиологических параметров неблагоприятные исходы беременностей отмечены лишь в 6,5% (2 случая) (p=0,000005, ОШ27,9, 95% ДИ: 5,3; 262,5). Произошли один самопроизвольный выкидыш и неразвивающаяся беременность. Преждевременными родами закончились 4 (12,1%) беременности, своевременными 25 (75,8% беременностей)(p=0,000001, ОШ0,07; 95% ДИ: 0,018; 0,232).

Осложнения беременности проанализированы у 13 и 29 пациенток  1 и 2 групп соответственно, у которых беременности завершились родами. Беременность протекала без осложнений в 2 (15,4%) случаях в 1 группе и в 9 (31%) – во второй (p=0,5). Из осложнений беременности наиболее часто наблюдалась угроза прерывания беременности в 10 (76,9%) и 17 (58,6%) случаях (p=0,2), анемия – в 4 (30,8%) и в 9 (31%) в 1 и 2 группах соответственно. В

1 группе каждая третья беременность (4 беременности, 30,8%) осложнилась развитием плацентарной недостаточности, в том числе с развитием СЗРП в 2 случаях. Несмотря на проводимую терапию у 5 (17,2%) женщин 2 группы развилась плацентарная недостаточность, в том числе в 3 случаях (10,3%) с СЗРП. Преэклампсия была диагностирована в 2 (15,4%) и 2 (6,9%) случаях в 1 и 2 группах соответственно.

Нужна помощь в написании автореферата?

Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.

Заказать автореферат

Среди всех родов преждевременно завершились 6 (46,2%) беременностей в 1 группе и 4 (13,8%) – во второй (p=0,05). Своевременное родоразрешение произошло в 7 (53,8%) и 25 (86,2%) беременностях в 1 и 2 группах соответственно (p=0,04).

Самопроизвольные роды произошли в 7 (53,8%) и 18 (62,1%) случаях в 1 и 2 группах соответственно. Средняя кровопотеря в родах составила 320±25,5 мл в 1 группе и 318,7±35,9 мл во 2 группе. Оперативные роды произошли у 6 (46,2%) женщин 1 группы, среди них были наложение выходных акушерских щипцов в 1 случае и внутренний поворот плода на ножку – в другом, и у 11 (37,9%) – во второй. Преждевременное оперативное родоразрешение было произведено в 2 и 3 случаях в 1 и 2 группах соответственно по акушерским показаниям. В 1 группе количество плановых и экстренных родоразрешений было равным – по 2 случая из 4. Во 2 группе в плановом порядке оперативные родоразрешения выполнены в 5 (45,5%) случаях, экстренно были родоразрешены 6 (54,5%) беременных. Антибактериальная терапия в 1 проводилась в течение 3-5 дней, во 2 проводилось однократное введение препарата. Средняя кровопотеря во время операции кесарева сечения составила 1212,5±443,6 мл в 1 группе и 750±54,8 мл во 2 группе (p=0,5). Во 2 группе в связи с высоким риском кровотечения у 3 пациенток во время оперативного родоразрешения применялась реинфузия аутоэритроцитов, показаниями к которой послужили миома матки больших размеров, преэклампсия тяжелой степени в 2 случаях.

В 1 группе 3 (23,1%) родов осложнились преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, в одном случае произошло выпадение петель пуповины. Во 2 группе роды осложнились острой гипоксией плода в одном случае, у одной пациентки образовалась гематома промежности, было произведено ее вскрытие и прошивание, в одном случае произошло раннее послеродовое кровотечение, проводилось ручное обследование стенок послеродовой матки, переливание свежезамороженной плазмы.

В послеродовом периоде в 1группе преобладали анемия и тромбоцитоз – по 5 (38,5%) случаев, лейкоцитоз сохранялся у двух родильниц с ХМЛ. У одной родильницы была диагностирована гематома широкой связки матки. Во 2 группе также наиболее часто диагностированы анемия – в 9 (31%) случаев и тромбоцитоз у 7 (21,2%) родильниц, в большинстве случаев при впервые выявленном во время беременности заболевании, у одной роженицы произошло расхождение швов промежности.

В связи с особенностями эритро-, грануло-, и тромбоцитопоэза и различными нарушениями сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза при ХМПЗ, а также характерными для беременности изменениями в системе гемостаза в зависимости от ее срока во 2 группе проводилось углубленное изучение данных параметров.

Циторедуктивная терапия во время беременности проводилась у 24 (82,8%) из 33 женщин с ХМПЗ 2 группы: у 6 пациенток с впервые выявленным заболеванием и у 18 женщин она продолжалась во время беременности в связи с началом до наступления беременности (рис.2). У 5 (17,2%) пациенток циторедуктивная терапия во время беременности не проводилась.

Нужна помощь в написании автореферата?

Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.

Подробнее

Во время беременности при использовании разработанного нами алгоритма во 2 группе отмечена положительная динамика снижения числа тромбоцитов с 584,2±75,7 до 385,5±36,4х109/л. У 2 пациенток был впервые диагностирован хронический миелолейкоз до 12 недель беременности с гиперлейкоцитозом (71,2х109/л и 198х109/л), у остальных пациенток уровень лейкоцитов в I триместре беременности находился в пределах нормативных значений 8,5±0,7х109/л. Показатели эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, лейкоцитов, лейкоцитарная формула на фоне проводимой терапии сохранялись в пределах нормы на протяжении всей беременности. В послеродовом периоде тенденция к повышению числа тромбоцитов в группе женщин с ХМПЗ отсутствовала, и средний уровень их составил 379,5±32,1х109/л (от 219 до 673х109/л). При сравнении основных показателей периферической крови у беременных 2 и 3 групп было отмечено статистически значимое увеличение числа тромбоцитов в группе женщин с ХМПЗ на протяжении всей беременности и в послеродовом периоде (p<0,05) несмотря на проводимую терапию. В I триместре беременности в проспективной группе было отмечено статистически значимое повышение СОЭ до 15,1±8,2 мм/ч (p=0,05). По остальным показателям периферической крови различий между двумя группами не было.

На фоне проводимой терапии у пациенток с ХМПЗ в I триместре по данным ТЭГ отмечена незначительная гиперкоагуляция в плазменном звене гемостаза, на протяжении всей беременности при применении антиагрегантной терапии выявлено снижение агрегационной функции тромбоцитов, индуцированной АДФ 10-3 и коллагеном. В конце беременности перед родами у пациенток с ХМПЗ отмечена физиологическая гиперкоагуляция. При сравнении параметров гемостазиограммы 2 и 3 групп были выявлены статистически значимые различия в показателях плазменного звена гемостаза. Во 2 группе отмечено статистически значимое снижение протромбинового индекса в I и II триместрах беременности и уровня фибриногена во II триместре беременности и после родов (p<0,05).

У 24 женщин 2 группы дополнительно были проведены исследования показателей наследственных факторов тромбофилии. У каждой второй пациентки наряду с миелопролиферативным заболеванием определялся тот или иной фактор тромбофилии. Волчаночный антикоагулянт, гетерозиготные аномалии генов МТГФР и PAI-1 выявлены у каждой четвертой женщины (25% беременных), гипергомоцистеинемия и АФС диагностированы в 17% случаев.

В связи с тем, что в последнее время большое внимание уделяется исследованию молекулярного маркера ХМПЗ – соматической точечной мутации гена Jak2 и ее взаимосвязи с развитием тромботических осложнений, у 24 пациенток было проведено исследование данной мутации. Каждая третья пациентка (9 беременных) была носителем мутации Jak2 V617F, у остальных 15 (62,5%) она не была обнаружена.

Для оценки информативности факторов риска развития осложнений беременности, характерных для пациенток с ХМПЗ (преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, преэклампсия, плацентарная недостаточность, СЗРП и др.) был проведен статистический анализ методом многофакторной логистической регрессии и вычислен коэффициент информативности (К.И.). Наличие сопутствующего АФС является наиболее значимым фактором риска развития осложнений беременности у пациенток с ХМПЗ (К.И.=0,14). Следующими важными факторами неблагоприятного прогноза беременности являются тромбозы в анамнезе (К.И.=0,09), связанные с основным заболеванием, и тромбоцитоз (К.И.=0,07). Примерно равное значение в развитии осложнений беременности занимают гипергомоцистеинемия, возраст беременной старше 35 лет и наличие репродуктивных потерь в анамнезе (К.И.=0,05).

Для полноценной оценки тромбоцитарного звена гемостаза производилось исследование прижизненных фазово-интерференционных изображений тромбоцитов. Основой для дискриминации структурно измененных клеток служили различные варианты их формы, характера рельефа поверхности, наличие псевдоподий, их количество и величина. В условиях физиологической нормы подавляющее большинство тромбоцитов представлено плоскими, округлыми клетками с гладкой или складчатой поверхностью, соответствующих I типу (неактивированные тромбоциты). Тромбоциты II и III типов представляют активированные клеточные формы. Тромбоциты IV морфологического типа относят к дегенеративно-измененным клеткам.

Нужна помощь в написании автореферата?

Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.

Заказать автореферат

При физиологической  беременности  в сроке 8-12  недель тромбоциты «покоя» (I тип) составляют 56%, около 28% клеток представлены клетками II типа, практически 11% относятся к III типу, а число дегенеративноизмененных  клеток составляет 5%.  Для  популяции  тромбоцитов женщин с ХМПЗ во время беременности характерно значительное уменьшение в циркуляции тромбоцитов «покоя» до 49% (p<0,01) и высокое содержание активированных клеток: 32% тромбоцитов II типа (p<0,01), 14% III типа (p<0,05), 5 % дегенеративно-измененных тромбоцитов IV типа. При исследовании основных оптико-метрических параметров тромбоцитов было выявлено, что у беременных с ХМПЗ максимальные средние значения диаметра, периметра, площади и объема тромбоцитов увеличиваются на 6,9, 6,7, 25,5 и 53% соответственно по сравнению с физиологически протекающей беременностью при равных или несколько сниженных значениях высоты (p<0,05). Выявленные изменения связаны с появлением большого числа активированных тромбоцитов. Можно предположить появление в циркуляции некой субпопуляции не активированных, но крупных клеток, отличающихся большим диаметром, периметром и площадью, но низкой фазовой высотой, которые, представляют собой молодые незрелые мегатромбоциты, осколки мегакариоцитов. Увеличение их процентного содержания в общем пуле циркулирующих клеток свидетельствует об активации процессов тромбоцитопоэза.

При патоморфологическом исследовании последов во 2 группе нормальная зрелость ворсинчатого дерева отмечена в 41,6% случаев, в большинстве плацент (59,4%) диагностирован вариант относительной незрелости ворсинчатого дерева – диссоциированное развитие котиледонов. По данным балльной оценки плацентарных компонентов выявлено, что даже при проведении специфического лечения в последах женщин с ХМПЗ имеется статистически значимое увеличение псевдоинфарктов, которые представляют собой большие группы ворсин, не участвующих в диффузионной функции плаценты, наряду с этим отмечается уменьшение количества специализированных терминальных ворсин, снижение эндокринной функции плаценты, поскольку в микропрепаратах ворсин фиксируется достоверное снижение активности синцитиотрофобласта – основного продуцента плацентарных гормонов и белков, в такой же степени снижается активность периферического цитотрофобласта. Таким образом, несмотря на проведение патогенетической терапии в 83,3% патоморфологических исследований последов у женщин с ХМПЗ была диагностирована хроническая плацентарная недостаточность.

В данной работе также было проанализировано состояние здоровья новорожденных. Всего родилось 46 живых детей (4 двойни): 14 новорожденных (1 двойня) в 1 группе и 32 ребенка (3 двойни) – во второй. В срок родились 7 (50%) и 26 (81,3%) детей из 1 и 2 групп соответственно.

При оценке показателей физического развития детей выявлено, что новорожденные у женщин 1 и 2 групп статистически значимо чаще имели меньшую массу (p=0,0001) и длину (p=0,001) по сравнению с этими показателями в 3 группе новорожденных. Средняя масса доношенных детей в 1 группе составила 3058,7±136,9 гр. (от 2500 до 3400 гр.), длина – 49,6±0,9 см (от 47 до 52 см), во 2 3054,4±106 гр. (от 2100 до 4200 гр.) и 49,8±0,4 см (от 46 до 54 см), в 3 3490,8±58,4 гр. (от 2769 до 4190 гр.) и длина 51,3±0,3 см (от 48 до 55 см). Из 14 новорожденных у матерей 1 группы половина были с низкой массой тела при рождении (менее 2500 гр. независимо от срока беременности), во 2 группе родилось 7 (21,9%) детей с низкой массой тела из 32 (две двойни).

В асфиксии средней степени тяжести родилось 2 (14,3%) ребенка в 1 группе. В 1 группе в асфиксии легкой степени тяжести родились 8 (57,1%) детей, во 2 – 9 (28,2%) новорожденных (p=0,07). У 4 (28,6%) детей 1 группы оценка по шкале Апгар составила 8-9 баллов. У 23 (71,8%) детей 2 группы признаков асфиксии не было, оценка по шкале Апгар составила 8-9 баллов. Таким образом, частота рождения детей без асфиксии во 2 группе была статистически значимо выше по сравнению с первой (p=0,01; ОШ-0,2, 95%ДИ: 0,03; 0,78).

В 1 группе родилось 7 недоношенных детей, во 2 группе – шестеро, из них две двойни. Тяжесть состояния недоношенных детей была обусловлена в основном незрелостью бронхолегочной системы и идиопатическим респираторным дистресс-синдромом (РДС), инфекционными осложнениями и недоношенностью. РДС развился у всех недоношенных новорожденных 1 группы. Один недоношенный ребенок с РДС и врожденной пневмонией находился на ИВЛ в течение 5 суток. Во 2 группе случаев РДС не было. Таким образом, разработка алгоритма динамического наблюдения и лечения ХМПЗ во время беременности привела к снижению количества преждевременных родов и числа глубоко недоношенных детей. С другой стороны, применение современных методов выхаживания недоношенных детей (СPAP, применение сурфактанта) привело к 100% выхаживанию недоношенных детей в проспективной группе.

Нужна помощь в написании автореферата?

Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.

Цена автореферата

В 1 группе родилось 3 (33,3%) здоровых детей. Среди новорожденных 2 группы 19 (59,4%) были здоровыми, и этот показатель не отличается от общей популяции (63%). У остальных детей обеих групп отмечалась различная патология: СЗРП по гипотрофическому и гипопластическому типу, врожденная пневмония, в том числе в сочетании с катаральным омфалитом, кожно-геморрагический синдром (табл. 1). Врожденные пороки развития были выявлены у 2 детей: аневризма межпредсердной перегородки и паховомошоночная грыжа, не требующие хирургического лечения.

Таблица 1. Структура заболеваемости новорожденных у матерей с ХМПЗ (n=41)

ВЫВОДЫ

1. У женщин с ХМПЗ при отсутствии лечения репродуктивные потери составляют 65,8%, осложнения беременности наблюдаются в 84,6% случаев.

2. У женщин с ХМПЗ возможны нормальная беременность и роды. Наиболее благоприятным является наступление беременности у женщин с клинико-гематологической компенсацией заболевания, при хроническом миелолейкозе – с полным цитогенетическим и большим молекулярным ответами. Создание алгоритма ведения беременности и терапии ХМПЗ привело к статистически значимому снижению репродуктивных потерь до 6,5% (p=0,000005, ОШ-24,2, 95% ДИ: 4,8; 225,9) и тенденции к снижению числа осложнений беременности – до 69% (p=0,5).

3. На фоне проводимого специфического лечения у женщин с ХМПЗ отмечено статистически значимое повышение средних значений тромбоцитов на протяжении всей беременности по сравнению с здоровыми беременными (p<0,01), значимых изменений в системе гемостаза не выявлено. Данные морфометрического анализа тромбоцитов у беременных с ХМПЗ свидетельствуют об усилении процесса тромбоцитопоэза вследствие клональной пролиферации мегакариоцитов и образования большого количества незрелых активированных форм тромбоцитов в костном мозге.

4. У каждой второй пациентки наряду с миелопролиферативным заболеванием определяется тот или иной фактор наследственной или приобретенной тромбофилии, усугубляющий риск тромботических осложнений и потерь беременности. Наиболее значимыми факторами риска развития осложнений беременности у данной группы пациенток являются сопутствующий АФС (К.И.=0,14), тромбозы в анамнезе, связанные с основным заболеванием (К.И.=0,09) и тромбоцитоз (К.И.=0,07).

5. При патоморфологическом исследовании плацент у женщин с ХМПЗ выявлен вариант относительной незрелости ворсинчатого дерева, отмечено достоверное уменьшение специализированных терминальных ворсин и снижение эндокринной функции плаценты. Несмотря на то, что хроническая плацентарная недостаточность диагностирована в 83,3% случаев, она была компенсированной и выявлялась при функциональных методах исследования во время беременности лишь у 16,7% женщин.

6. Новорожденные матерей с ХМПЗ не отличались по состоянию здоровья от новорожденных в общей популяции, но имели статистически значимые меньшие массо-ростовые показатели (p=0,001).

Нужна помощь в написании автореферата?

Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.

Цена автореферата

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Беременные с ХМПЗ представляют группу высокого акушерского риска по развитию тромбогеморрагических осложнений и нуждаются в тщательном совместном наблюдении гематологом и акушером-гинекологом во время беременности в условиях медицинского учреждения III уровня.

2. Прерывание беременности при ХМПЗ показано при прогрессировании заболевания (бластный криз, терминальная стадия заболевания) и в случае необходимости лечения ингибиторами тирозинкиназ (гливек, нилотиниб) при хроническом миелолейкозе. В остальных случаях возможно пролонгирование беременности. Прерывание беременности должно производиться в условиях специализированного учреждения (медицинское учреждение III уровня, перинатальный центр, многопрофильный стационар) при наличии запаса компонентов крови.

3. Программа подготовки к беременности женщин с ХМПЗ включает достижение клинико-гематологической компенсации заболевания, исходный уровень тромбоцитов при планировании беременности должен быть не более 400–600´109/л, гематокрита не более 45%. За 3 месяца до беременности при необходимости продолжения лечения прекращение терапии потенциально тератогенными препаратами и переход на циторедуктивную терапию препаратами ИФН-a при тромбоцитозе более 600´109/л, проведение всем женщинам (кроме хронического миелолейкоза) антиагрегантной терапии; антикоагулянтной терапии по показаниям; исследование основных параметров системы гемостаза, диагностику антифосфолипидного синдрома и определение мутаций генов, сопряженных с наследственными тромбофилиями.

4. Алгоритм обследования женщин с ХМПЗ во время беременности включает исследование периферической крови и показателей гемостаза 1 раз в 2 недели, диагностику наследственной тромбофилии и АФС, определение уровня гомоцистеина, мутации гена Jak2 V617F, (при отсутствии данных исследований до беременности), ультразвуковое исследование дважды в каждом триместре, допплерометрию и кардиотокографию.

5. Терапевтическая тактика у женщин с ХМПЗ во время беременности заключается в проведении циторедуктивной терапии, препаратами ИФН-a при тромбоцитозе более 600х109/л и более 400х109/л если это лечение проводилось до беременности и/или существует высокий тромбогенный риск, антиагрегантной терапии и витаминов группы В всем женщинам, назначении антикоагулянтов и экстракорпоральных методов по показаниям, а также в своевременном лечении акушерских осложнений.

6. Сроки и метод родоразрешения у женщин с ХМПЗ не зависят от основного заболевания. При нормальном количестве тромбоцитов и физиологической гиперкоагуляции перед родами применение свежезамороженной плазмы в профилактических целях во время родоразрешения не требуется. Регионарная анестезия проводится через 12 ч после последней профилактической дозы  НМГ,  через  24 ч  после  последней  лечебной  дозы   и  через   2 недели после последнего приѐма ацетилсалициловой кислоты. При плановом кесаревом сечении необходимо прекратить введение НМГ в профилактических дозах за 24 ч до и возобновить введение (по показаниям) через 3 ч после окончания операции (или через 4 ч после удаления эпидурального катетера).

Нужна помощь в написании автореферата?

Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.

Подробнее

7. Для профилактики тромбоэмболических осложнений в послеродовом периоде необходима эластическая компрессия нижних конечностей. Терапевтическая тактика ведения послеродового периода у женщин с ХМПЗ заключается в возобновлении циторедуктивной терапии ИФН-α, если это лечение проводилось во время беременности или возобновлении терапии ингибиторами тирозинкиназ у пациенток с хроническим миелолейкозом, а также в продолжении антиагрегантов в течение 6 недель, витаминотерапии, антикоагулянтов по показаниям. При проведении терапии препаратами ИФН-a, гидроксимочевины, ингибиторами тирозинкиназ показано подавление лактации.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Особенности течения беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями / Е.С. Полушкина, Р.Г.Шмаков, Н.В.Цветаева, М.А.Соколова // XVI Международная конференция РАРЧ
«Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра»: тезисы конференции. – Ростов-на-Дону, 2006. с. 68-69.
2. Применение рекомбинантного интерферона-α у беременных с хроническими миелопролиферативными заболеваниями / Р.Г.Шмаков, Е.С. Полушкина // «Мать и дитя»: материалы 8-го Всероссийского научного форума. – М., 2006. с.300-301.
3. Методы защиты функции яичников при противоопухолевом лечении/ Е.А.Демина, Р.Г.Шмаков, Е.С. Полушкина // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний.–М.,2007.-с.447-448.
4. Особенности репродуктивной функции у женщин с хроническими лейкозами / Е.С. Полушкина, Р.Г.Шмаков // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. М., 2007, с.528-529.
5. Профилактика тромбогеморрагических осложнений во время беременности при онкогематологических заболеваниях, сопровождающихся гипертромбоцитозом / Р.Г.Шмаков, Е.С. Полушкина //XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докладов.-М.,2007.-с.638.
6. Репродуктивная функция у женщин с хроническими лейкозами / Е.С. Полушкина, Р.Г.Шмаков, М.А.Соколова, Н.В.Цветаева // I международный семинар «Инфекция в акушерстве и перинатологии»: материалы семинара. – М., 2007. с.127.
7. Современные представления о течении беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями / Е.С. Полушкина, Р.Г.Шмаков // Вестник Российского онкологического научного центра имени Н.Н.Блохина РАМН. – 2007. №1, с.17-25.
8. Сочетание сублейкемического миелоза с беременностью / Р.Г.Шмаков, Е.С. Полушкина // I международный семинар «Инфекция в акушерстве и перинатологии»: материалы семинара. – М., 2007. с.172.
9. Особенности репродуктивной функции у женщин с миелопролиферативными заболеваниями / Е.С. Полушкина, Р.Г.Шмаков, Н.Д. Хорошко, М.А. Соколова, Н.В. Цветаева // «Злокачественные лимфомы»: материалы V Российской конференции с международным участием. М.2008.
10. Особенности репродуктивной функции у женщин с онкогематологическими заболеваниями / Р.Г.Шмаков, Н.В.Орджоникидзе, Е.А. Демина, Е.С. Полушкина, Т.Э.Карапетян // 2-й международный конгресс «Репродуктивное здоровье семьи». М., 2008. с.391-392.
11. Особенности репродуктивной функции у женщин с онкогематологическими заболеваниями / Р.Г. Шмаков, Е.С. Полушкина // Современная онкология. – 2008. т.10, №3. с.68-69.
12. Особенности течения беременности и родов у женщин с онкогематологическими заболеваниями / Р.Г.Шмаков, Н.В.Орджоникидзе, Б.Л.Гуртовой, Е.С. Полушкина, Е.А. Демина, Н.Д. Хорошко, М.А. Соколова, Н.В. Цветаева, Н.Д. Санатко // «Мать и дитя»: материалы 2-го регионального научного форума. – Сочи, 2008. с. 114.
13. Особенности тромбоцитарного звена гемостаза у женщин с хроническими лейкозами во время беременности / Е.С. Полушкина, А.В.Савушкин, Р.Г.Шмаков // «Цитометрия в медицине и биологии: фундаментальные и прикладные аспекты»: материалы I научно-практической конференции. М.2008. с.56-57.
14. Случай беременности и родов двойней у женщины с сублейкемическим миелозом и антифосфолипидным синдромом / Н.В.Орджоникидзе, Р.Г.Шмаков, Е.С. Полушкина, Н.В. Цветаева, М.А. Соколова, Н.Д. Хорошко
// Акушерство и гинекология. – 2008. №4. с.68-70.
15. Алгоритм ведения беременности при хронических миелопролиферативных заболеваниях / Е.С. Полушкина, Р.Г. Шмаков, Т.А. Федорова, Н.Д. Хорошко, М.А. Соколова //«Амбулаторно-поликлиническая практика – платформа женского здоровья»: сборник тезисов.-М., 2009. С. 210-212.
16. Коррекция тромбогеморрагических осложнений у беременных с хроническими миелопролиферативными заболеваниями/Е.С. Полушкина//«Мать и дитя»: материалы III регионального научного форума. Саратов, 2009. С.215.
17. Лейкозы и беременность / Е.С. Полушкина, Р.Г.Шмаков, Н.Д. Хорошко, М.А. Соколова, Н.В. Цветаева // Практическая онкология. СпБ, 2009. Т.10,№4.-с.237-244.
18. Морфофункциональные особенности тромбоцитов у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями во время беременности / Е.С. Полушкина, А.В.Савушкин // «Амбулаторно-поликлиническая практика – платформа женского здоровья»: сборник тезисов.-М., 2009. С. 212-213.
19. Тактика ведения беременности у женщин с онкогематологическми заболеваниями (Часть II – миелопролиферативные заболевания) / Е.С. Полушкина, Р.Г.Шмаков, Н.Д. Хорошко, М.А. Соколова, Н.В. Цветаева // Клиническая онкогематология. – 2009. Т.2, №3. с. 250-256.
20. Морфофункциональные особенности тромбоцитов и система гемостаза во время беременности при хронических миелопролиферативных заболеваниях / Е.С. Полушкина, Р.Г. Шмаков, Н.Д. Хорошко, М.А. Соколова, А.В.Савушкин // IV международный конгресс по репродуктивной медицине: материалы конгресса.-М. 2010. с.113-114.
21. Особенности патоморфологии плаценты при хронических миелопролиферативных заболеваниях / Е.С. Полушкина, Р.Г. Шмаков А.П. Милованов // «Мать и дитя»: материалы IV регионального научного форума. Екатеринбург, 2010. С.234-235.
22. Особенности функционирования системы гемостаза у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями / Е.С. Полушкина, Р.Г. Шмаков Н.Д. Хорошко М.А. Соколова // «Мать и дитя»: материалы XI Всероссийского научного форума.–М., 2010. С.192-193.
23. Хронические миелопролиферативные заболевания и беременность / Р.Г. Шмаков, Н.Д. Хорошко, М.А. Соколова, Е.С. Полушкина // Рациональная фармакотерапия в акушерстве, гинекологии и неонатологии 2-е издание.
– М.: Литтерра, 2010. том 1. с.542-548.