Они оставались предметом активных исследований в области экспериментальной психологии и психопатологии и на протяжении всего двадцатого столетия (Б.В. Зейгарник, 1962; Ю.Ф. Поляков 1974; В.М. Блейхер, 1971; B. R. Rund, 1988; Т. McCarty et al., 1989), а в последнее время отмечается значительное повышение научного интереса к ним. Это связано с рядом причин. Одна из причин – накопление доказательств того, что познавательный дефицит является ключевой характеристикой заболевания и не сводим к вторичным эффектам позитивных симптомов, лекарственной терапии или госпитализации. Другой важной причиной стала неудовлетворенность клиницистов и всех, кто имеет дело с больными шизофренией, отсутствием прямой связи между успешным лечением психотических симптомов и адаптацией больных в повседневной жизни. Исследования, проведенные в последнее десятилетие, показали, что психосоциальное функционирование пациента после лечения и выписки из больницы в существенной степени определяется состоянием его когнитивной сферы (А.С. Аведисова, Н.Н. Вериго, 2002; М. F. Green, K.H. Neuchterlein, 1999; М.В. Магомедова, 2000). Поэтому столь важно изучение познавательного дефицита как с точки зрения выяснения этиологии болезни, уточнения ее тяжести, так и в отношении поиска эффективных способов лечения.
Обновление общенаучной методологии в целом и создание и применение методов прижизненной визуализации мозговых структур способствовало утверждению нейрокогнитивной парадигмы в исследовании шизофрении (А.С. Аведисова, Н.Н. Вериго, 2002; М. F. Green, 1999; М. F. Green, K.H. Neuchterlein, 1999; M. Spitzer, 1997). Изменения в подходах к изучению познавательных процессов происходили на фоне бурного развития биологической психиатрии, в результате которого биологическая модель болезни стала общепризнанной, оттеснив психо- и социогенные концепции шизофренического психоза. В настоящее время шизофрению рассматривают как мультифакторное заболевание с полигенным механизмом наследования, в причинную цепь возникновения и развития которого входят как генетические факторы, так и факторы внешней и внутренней среды индивида, включая и особенности его психологического реагирования (М.Е. Вартанян, 1983; I.I. Gottesman, 1991; I.I. Gottesman, S.O. Moldin, 1997; S.O. Moldin, 1999; S.V. Faraone et al., 2002; В.Е. Голимбет, 2003). Полигенная наследуемость означает, что каждый ген, вовлеченный в развитие заболевания, имеет лишь небольшой эффект, который к тому же зависит от его взаимодействия с другими генами. При этом сходный фенотип (шизофрения) может возникать более чем из одной комбинации генов. Можно предположить, что вследствие такого сложного механизма возникновения и развития заболевания на каждом из уровней патогенеза (микро- и макроморфологическом, биохимическом, нейрокогнитивном и пр.) существуют аномалии, связанные с действием различных генетических и средовых факторов.
Известно, что у больных шизофренией имеются разнообразные нарушения познавательных процессов, которые трудно объяснить в рамках какой-либо одной гипотезы заболевания. Чем больше знаний накапливается об интегративных системах мозга и их патологии при шизофрении, тем более становится очевидным, что основные симптомы заболевания могут быть связаны с различными мозговыми механизмами и опосредованы дефектами разных звеньев психических процессов. Для раскрытия патогенеза шизофрении важно установить пути реализации генетических предпосылок в аномалии работы мозга и нарушения психических процессов, проявляющиеся симптомами болезни. В рамках рассматриваемой проблемы на клиническом уровне проводится изучение структуры, или синдромов, психопатологических проявлений заболевания (S. Arndt et al., 1995; J.P. Lindenmayer et al., 1995; V. Peralta et al., 1997). Можно предположить, что и на психологическом уровне — в структуре патопсихологического синдрома при шизофрении могут быть выделены подструктуры, имеющие относительно независимые патофизиологическую основу и генезис. Важным компонентом такого рода исследований является генетический анализ нарушений познавательной сферы при данном заболевании. Причем в связи с запросами практической медицины важно не только выделить генетически детерминированные нарушения когнитивных процессов, но и найти их конкретные молекулярно-генетические предпосылки. На этой основе может быть существенно оптимизирован поиск фармакологических препаратов, эффективных в отношении коррекции когнитивных аномалий.
Важность исследования генетических предпосылок нарушений познавательной сферы при шизофрении обусловлена не только запросами со стороны психиатрии, но и потребностями современной психологии. В отечественной психологии существует давний интерес к вопросу о роли наследственности в формировании психики (Л.С. Выготский, 1983; А.Р. Лурия, А.Н. Миренова, 1936; М.К. Лебединский, 1932) и накоплены значительные данные о влиянии наследственности на индивидуальные психологические различия в норме («Роль среды и наследственности…», 1988).
В последнее время все чаще говорится о необходимости интеграции биологических и гуманитарных подходов к изучению человека с учетом генетического уровня реализации высших психических функций, о включении данных психогенетики и дифференциальной психологии в контекст целостной системы знаний о психологии личности (А.С. Батуев, Л.В. Соколова, 1994; А.Г. Асмолов, 1996; Е.Д. Хомская, 1999). Это связано с тем, что уровень развития современной генетики позволяет ставить вопрос о конкретных генетических механизмах психического в контексте проблемы биологического и социального в человеке и привлекать генетические данные и методы для решения все более широкого круга психологических задач. Не случайно в качестве одной из зон ближайшего развития нейропсихологии рассматривается анализ генетических основ нейропсихологических факторов (Е.Д. Хомская, 1999). В патопсихологии генетический анализ может стать эффективным методом раскрытия закономерностей развития и распада психики при болезнях мозга, поскольку может быть использован для решения следующих важнейших вопросов: 1) о законах «построения, расщепления, перекрещивания и сочетания в передаче…основных характерологических синдромов» (Л.С. Выготский, 1983, с. 307), т.е. о причинах коморбидности психических аномалий и их гетерогенности, 2) о природе связей между психическими отклонениями и нормальной вариативностью, 3) о биохимических механизмах, с помощью которых осуществляется тот или иной познавательный процесс.
В связи с изложенным, актуальным является анализ структуры когнитивного дефицита при шизофрении, учитывающий роль генетических факторов в формировании его подструктур и их взаимосвязи как между собой, так и с характеристиками других уровней патогенеза. Для реализации подобного исследования адекватным может быть подход, сочетающий в себе методологические возможности клинической психологии и психогенетики. В методологии психогенетики следует различать три составляющих. Одна из них включает в себя экспериментальные схемы, которые обеспечивают получение данных о проявлениях признаков у различных классов родственников. Эти данные позволяют проводить генетико-математический анализ изучаемых параметров. Второй составляющей является совокупность методов генетико-математического (количественного) анализа. Включение в число этих методов процедур многомерной статистики дает возможность анализировать взаимосвязи внутри больших совокупностей фенотипических характеристик и роль генотипа в структуре ковариаций внутри и между различными системами признаков. Третьей составляющей являются молекулярно-генетические методы идентификации генов, вовлеченных в формирование тех или иных психологических свойств (И.В. Равич-Щербо и др., 1999; В.И. Трубников, 1992; С.Б. Малых, 2004; R. Plomin, 1986). Реализация подхода, сочетающего в себе описанные составляющие, позволит проанализировать познавательный дефицит при шизофрении с точки зрения генетической обусловленности его различных компонентов.
Общая гипотеза исследования. Исходя из современных представлений об этиопатогенезе шизофрении, согласно которым в основе развития данного заболевания лежит мультисистемный патофизиологический процесс, ряд компонентов которого предположительно обусловлены действием различных мутантных генов, мы полагаем, что основу иерархической структуры патопсихологического синдрома при шизофрении образуют несколько независимых друг от друга первичных дефектов познавательной деятельности, связанных с действием различных генетических факторов и имеющих различные патобиологические механизмы.
Цель исследования. Выделение в структуре нарушений познавательной сферы при шизофрении относительно самостоятельных в отношении генетических механизмов обобщенных когнитивных характеристик и получение данных об их конкретных генетических предпосылках на основе разработки комплексного подхода, сочетающего методы клинической психологии, нейрофизиологии и количественной и молекулярной генетики.
Задачи исследования:
1) выделение фенотипически независимых компонентов патопсихологических синдромов (комплексов аномалий познавательной сферы) на различных уровнях реализации предрасположенности к шизофрении и оценка соотносительного вклада генетических и средовых факторов в их вариативность и генетической специфичности каждого из компонентов;
2) определение систем биологических параметров, связанных с компонентами патопсихологических синдромов, и изучение генотип-средовых соотношений в их детерминации;
3) анализ структуры связей основных наблюдающихся у лиц с генетическим риском развития шизофрении познавательных аномалий с компонентами когнитивного дефицита больных и изучение роли генотипа в формировании соответствующих ковариаций;
4) получение данных о вкладе полиморфных генов дофаминовой и серотониновой систем мозга в межиндивидуальную изменчивость когнитивных нарушений, входящих в структуру патопсихологических синдромов при шизофрении.
Объект исследования: нарушения познавательных процессов у больных шизофренией и лиц с высоким генетическим риском развития шизофрении.
Предмет исследования: генезис нарушений познавательных процессов, образующих иерархическую структуру патопсихологического синдрома при шизофрении; роль генотипа и среды в вариативности нарушений познавательной сферы при шизофрении. Работа является частью системных исследований генетики эндогенных психозов, проводимых в Научном центре психического здоровья РАМН.
Научная новизна. Разработан и реализован комплексный подход, на основе которого впервые осуществлено систематическое генетическое исследование нарушений когнитивных функций при шизофрении, выделены как независимые, так и имеющие генетическую общность компоненты в структуре познавательного дефицита при развитии заболевания и в комплексе легких аномалий, характеризующих лиц с высоким генетическим риском данного психоза. Впервые получены доказательства наличия генетической связи между определенными нарушениями когнитивных функций у больных и у их непораженных родственников, а также показано, что одни и те же генетические предпосылки могут реализоваться в виде различных когнитивных особенностей в этих группах лиц. В частности, обнаружено, что на уровне предрасположенности к болезни генетические факторы, влияющие на снижение психической активности после манифестации заболевания, могут проявляться в виде нарушений вербальной памяти, а генетические факторы, обуславливающие у больных нарушения памяти и избирательности психических процессов, у их родственников могут выступать как особенности коммуникативного поведения.
Впервые выделены показатели фоновой электрической активности и структурных особенностей мозга, генетически связанные с определенными комплексами познавательных аномалий у больных шизофренией и их родственников.
Впервые изучены реактивные изменения мощности основных ритмов ЭЭГ при когнитивной нагрузке у родственников больных и выявлены аномалии реакций на уровне ЭЭГ в зависимости от характера вовлекаемых когнитивных процессов и степени их сохранности.
Впервые проведено масштабное исследование мануальной асимметрии в семьях больных шизофренией с точки зрения влияния генетических факторов на ее формирование и с точки зрения роли факторов, лежащих в основе межполушарной асимметрии, в гетерогенности больных по когнитивному дефициту. При этом выявлена связь между степенью правосторонней мануальной асимметрии и уровнем избирательности мыслительных процессов у больных шизофренией мужчин.
Впервые получены данные об ассоциации полиморфных генов серотониновой системы с показателями вербальной памяти и коммуникативного поведения, а также о влиянии взаимодействия генов дофаминовой системы на показатели внимания, управляющих функций и избирательности актуализации речевых связей на разных уровнях реализации предрасположения к шизофрении.
Теоретическое значение. Полученные данные о многомерной структуре патопсихологического синдрома при шизофрении с учетом генотип-средовых факторов в вариативности его компонентов и в ковариации данных компонентов с характеристиками биологического уровня патогенеза болезни являются необходимой предпосылкой интеграции патопсихологических данных в представления о причинной цепи развития заболевания. Они также важны для прояснения одной из самых дискуссионных проблем психиатрии – проблемы характера и источников клинического полиморфизма шизофрении, в частности, они позволяют понять некоторые механизмы формирования гетерогенности познавательных и личностных аномалий на различных уровнях реализации предрасположенности к заболеванию и проливают свет на конкретные факторы генезиса нарушений психической деятельности.
Полученные данные имеют большое значение для решения ряда теоретических вопросов общей и клинической психологии. Внесен существенный
вклад в разработку проблемы биологического и социального в нормальном и патологическом развитии человека применительно к ее аспекту, который определяется формулой «генетические и средовое» (И.В. Равич-Щербо и др., 1999). Данные о структуре связей между компонентами патопсихологических синдромов, наблюдаемых на разных уровнях реализации генетической предрасположенности к заболеванию, позволяют лучше понять механизмы фенотипической реализации наследственных факторов, вносящих вклад в вариативность психологических особенностей, а также причины вероятностного характера определенных нарушений при данном психическом заболевании, на которое обращали внимание многие отечественные патопсихологии, такие как Б.В. Зейгарник, С.Я. Рубинштейн и другие.
Нужна помощь в написании автореферата?
Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
Результаты исследования расширяют представления о взаимосвязях аномалий познавательных процессов и деформации аффективно-личностной сферы в структуре психической деятельности при расстройствах шизофренического спектра. Кроме того, они дают дополнительную информацию о взаимоотношении различных познавательных процессов между собой.
Данные о роли генотипа и среды в межуровневых связях психических аномалий при шизофрении открывают новые перспективы в разработке идеи системного строения мозговых механизмов высших психических функций.
Научно-практическое значение исследования, в первую очередь, определяется тем, что выделенные в нем генотипически самостоятельные компоненты патопсихологических синдромов у больных и их родственников могут служить промежуточными фенотипами в молекулярно-генетических исследованиях шизофрении, что, согласно имеющимся представлениям об этиопатогенезе заболевания, позволит существенно повысить эффективность генетического анализа. Данные о вкладе конкретных генов нейротрансмиттерных систем в вариативность когнитивных нарушений при шизофрении необходимы для эффективного поиска фармакологических средств коррекции когнитивного дефицита. Кроме того, знания о соотносительном вкладе генотипа и среды в вариативность различных психологических аномалий могут быть использованы как средство оптимизации профилактической и психокоррекционной работы с семьями больных шизофренией. Внедрение результатов исследования в практику осуществляется путем использования их для молекулярно-генетических исследований шизофрении, проводимых в лаборатории клинической генетики Научного центра психического здоровья РАМН (НЦПЗ РАМН), и в работе созданной на базе лаборатории специализированной медико-генетической консультации для повышения точности выявления носителей генов, предрасполагающих к развитию шизофрении.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Многочисленные аномалии познавательных процессов, наблюдающиеся у больных и у лиц с наследственным предрасположением к шизофрении, отражают действие нескольких основных первичных психологических факторов; за некоторыми из них стоят независимые генетические механизмы, другие формируются под влиянием перекрывающихся генетических эффектов.
2. Фенотипически самостоятельными проявлениями генетической предрасположенности к шизофрении являются нарушения вербальной памяти, избирательности психических процессов, внимания и коммуникативного поведения. Причем нарушения вербальной памяти и коммуникативного поведения в существенной степени связаны с действием общих генов, одним из которых является ген, кодирующий серотониновый рецептор типа 2 А. Нарушения внимания и избирательности психических процессов развиваются на другой генетической основе, которая, в частности, включает в себя взаимодействие полиморфных генов дофаминовой системы.
3. Наибольшая часть дисперсии когнитивного дефицита, формирующегося после манифестации заболевания, объясняется генетически обусловленным снижением мыслительной активности. Помимо этого в структуре патопсихологического синдрома обнаруживаются не связанные с падением психической активности аномалии внимания, вербальной беглости и кратковременной памяти и избирательности психических процессов
4. У здоровых лиц, генетически предрасположенных к шизофрении, и у больных действие одних и тех же генетических факторов может проявляться в виде аномалий различных познавательных процессов, а сходные когнитивные нарушения не обязательно обусловлены влиянием одних и тех же мутантных генов.
Апробация работы. По теме диссертации опубликована 61 научная работа, в том числе 22 статьи в ведущих отечественных и зарубежных научных журналах. Материалы диссертации были доложены и обсуждены на заседании ученого совета НИИ профилактической психиатрии НЦПЗ РАМН (1994 г.), а также на российских и международных конференциях и конгрессах: 12-ом съезде психиатров России (1995 г., Москва), 4-ом и 6-ом всемирных конгрессах по психиатрической генетике (1995г., Кардифф, Великобритания и 1998 г., Бонн, Германия), 10-м всемирном конгрессе психиатров (1996 г., Мадрид, Испания), 1-й Российской конференции по экологической психологии (1996 г., Москва), 1-й конференции молодых ученых, посвященной памяти А.В. Снежневского (1996 г., Москва), Международной конференции психиатров (1998 г. Москва), 13 съезде психиатров России (2000 г., Москва), 27-м международном психологическом конгрессе (2000 г., Стокгольм, Швеция); конференции по биологической психиатрии, посвященной памяти М.Е. Вартаняна (2000 г., Москва), Всемирном конгрессе по биологической психиатрии (2001 г., Берлин, Германия); 2-ой международной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения А.Р. Лурия «А.Р. Лурия и психология 21 века» (2002 г., Москва).
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 322 страницах машинописного текста, включает в себя 48 таблиц и 20 рисунков. Диссертация состоит из введения, 7 глав (в том числе пяти глав по результатам собственных исследований), заключения, выводов и библиографического указателя (499 наименований, из них 78 на русском языке).
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Во введении обосновывается теоретическая и практическая актуальность темы исследования, определяются цели и задачи, формулируется рабочая гипотеза, раскрываются научная новизна, теоретическая и практическая значимость, обозначаются объект и предмет исследования, формулируются положения, выносимые на защиту.
Первая глава содержит обзор литературы по проблемам, связанным с оценкой нарушений познавательных процессов при шизофрении как объекта генетического анализа. Рассматриваются работы, которые позволяют судить о распространенности нарушений познавательных процессов при шизофрении и их связи с манифестацией и течением заболевания (Ю.Ф. Поляков, 1982; С.В. Ткаченко, А.В. Бочаров, 1991; В.П. Критская и др., 1991; B.R. Rund, 1988; T. McCarty et al., 1989; A. J. Saykin et al., 1991, 1994; R.W. Heinrichs, K.K. Zakzanis, 1998; Kelly et al., 2000 и др.). Необходимость проведения психогенетического исследования нарушений познавательных процессов при шизофрении для понимания источников их происхождения обосновывается (1) представлениями о роли генетических и средовых факторов в этиологии болезни (И.В. Шахматова-Павлова, 1972; Е.Ф. Давиденкова, И.С. Либерман, 1975; I.I. Gottesman, 1991; S.V. Faraone et al., 2002; В.Е. Голимбет, 2003), (2) наличием ряда нарушений познавательных процессов у здоровых родственников больных, что позволяет рассматривать подобные аномалии, как проявления носительства генов предрасположения к шизофрении (Chen et al., 1998; T. d’Amato et al., 1998; A. Laurent et al., 1999; M.F. Egan et al., 2000 и др.), (3) возможностью использования когнитивных переменных в качестве эндофенотипов болезни, т.е. ассоциированных с болезнью признаков, находящихся в патогенетической цепи ближе к эффектам генов, чем симптомы, и имеющих более простую по сравнению с самой болезнью генетическую архитектуру и патофизиологическую основу (I.I. Gottesman, J. Shields, 1972; W.J. Chen, S.W. Faraone, 2000; B.A. Cornblatt, A.K. Malhotra, 2001; D. Weinberger et al., 2001; T.D. Cannon et al., 2001).
При рассмотрении иерархической структуры нарушений познавательной деятельности при шизофрении и при поиске отдельных когнитивных аномалий, которые могли бы служить эндофенотипами шизофрении, центральным является вопрос, представляют ли собой эти нарушения разнообразные проявления единственного патофизиологического процесса или совокупность нескольких основных дефектов (латентных переменных), имеющих независимую природу и генезис. В настоящее время существуют две противоположные точки зрения на проблему генезиса когнитивного дефицита при шизофрении. Одна из них «унитарная», согласно которой аномалии психических процессов рассматриваются как имеющие единую патофизиологическую основу и единый когнитивный механизм (P. Meehl, 1989; N. Andreasen, 1999; P. Goldman-Rakic, 1991; J.D. Cohen, D. Servan-Schreiber, 1992). Согласно другой, при шизофрении имеются множественные наследственные оси патологии ЦНС, каждая под контролем частично независимых наборов генов; соответственно каждая из осей может быть связана с патологией определенного круга познавательных процессов (D. Braff, 1999; T.D. Cannon et al., 2001; D. R. Weinberger et al., 2001). В пользу множественных моделей свидетельствуют данные о том, что различные нарушения познавательных процессов при шизофрении по-разному связаны с преморбидными и клиническими характеристиками болезни, а также с ее исходом (P. Brazo et al., 2002; Ch. Zalewski et al., 1998; D.I. Velligan, C.C. Bow-Thomas, 1999; J.H. Poole et al., 1999) и по-разному реагируют на лечение различными психотропными препаратами (B. Gallhofer et al., 1999; S.R. McGurk, 1999; S.G. Potkin et al., 2001; R.J. Beninger et al., 2003), а также результаты единичных работ, в которых применялись методы факторного анализа (M.F. Egan et al., 2001; L. Krabbendam et al., 2001). Косвенно на существование относительно независимых нарушений в структуре патопсихологического синдрома при шизофрении может указывать и неравномерность поражения различных психических процессов при данном заболевании (J. Gold, P. Harvey, 1993; A. J. Saykin et al., 1991; T.D. Cannon et al., 1994). Однако в целом вопрос о существовании в структуре нарушений познавательной деятельности при шизофрении компонентов, отражающих действие относительно автономных нейрональных систем, который в настоящее время рассматривается в основном в рамках нейропсихологической парадигмы, остается нерешенным. Психогенетический подход, разделяя с нейропсихологическим общую теоретическую основу (А.Р. Лурия, 1969, 1974; Е.Д. Хомская, 1987), дает дополнительные возможности для изучения генезиса когнитивных нарушений при шизофрении и их места в патогенетической цепи развития заболевания. Однако в настоящее время они остаются нереализованными. Исследований, позволяющих судить о степени генетической обусловленности различных когнитивных нарушений, — единицы, а данные о генетической специфичности этих нарушений – отсутствуют. Не известна природа связей между морфофункциональной патологией мозга и когнитивными индикаторами генетической предрасположенности к данному заболеванию. Между тем, эти данные имеют первостепенное значение как для раскрытия общих и частных закономерностей влияния генотипа на индивидуальные особенности познавательной сферы человека в норме и патологии, так и для выявления конкретных молекулярно-генетических механизмов, лежащих в основе когнитивных нарушений при шизофрении.
Анализ литературы позволил сформулировать основную проблему исследования как проблему изучения роли наследственных факторов в структуре патопсихологического синдрома при шизофрении и обосновать выбор психологических характеристик для исследования. По аналогии с другими клинически гетерогенными, полигенными психическими расстройствами (E.L. Grigorenko, 2003), сложная иерархическая структура патопсихологического синдрома при шизофрении рассматривалась как обусловленная комбинацией нарушений нескольких когнитивных процессов, а отдельные симптомы патопсихологического синдрома – как проявления патологии одного или нескольких из этих процессов. В сочетании с представлениями о том, что каждый из когнитивных процессов, хотя и в разной степени, генетически детерминирован (Равич-Щербо и др., 1999), это позволило проанализировать фенотипические связи между симптомами, как результат сложной сети плейотропных и эпистатических эффектов генов, вовлеченных в манифестацию патопсихологических синдромов при шизофрении.
Во второй главе дана характеристика материала и методов исследования. Основная выборка лиц, обследованных с помощью батареи экспериментально-психологических методов, включала в себя 471 человека в возрасте от 15 до 70 лет, в том числе 110 пробандов, страдающих расстройствами шизофренического спектра, 224 их родственника 1-й степени родства и 137 контрольных испытуемых без наследственной отягощенности психозами. Для решения ряда частных задач к обследованию привлекались и другие испытуемые, характеристика которых дана в соответствующих главах. Пробандами были пациенты, находившиеся на стационарном лечении или последующем амбулаторном наблюдении в Научном центре психического здоровья РАМН.
В работе были использованы психологический, электроэнцефалографический, компьютерно-томографический и молекулярно-генетический методы.
Батарея психологических проб была направлена на изучение различных аспектов вербальной памяти, мыслительных и речевых ассоциативных процессов, когнитивных аспектов коммуникативной деятельности (А.Р. Лурия, 1969; С.Я. Рубинштейн, 1970; Е.Д. Хомская и др., 1995; В.П. Критская и др., 1991; М.В. Алфимова, 1992). Для оценки аффективно-личностной сферы испытуемых были использованы Миннесотский многофакторный личностный опросник, Личностный опросник Айзенка и Тест личностной тревожности Спилбергера-Ханина. Кроме того, для решения ряда частных задач (определения уровня дистресса и способности понимать психические состояния других людей, поиска ассоциаций с молекулярно-генетическими маркерами) были использованы некоторые другие, в том числе модифицированные нами для целей настоящей работы методики, которые описаны в соответствующих разделах.
ЭЭГ-исследование проводилось совместно с канд. мед. наук Л.Г. Уваровой и было направлено на получение показателей мощности различных ритмов ЭЭГ в покое и при когнитивных нагрузках.
Рентгеновская компьютерная томография выполнялась в лаборатории томографии мозга НЦПЗ РАМН под руководством проф. С.Б. Вавилова и канд. мед. наук Н.Б. Савватеевой. Были вычислены линейные и объемные параметры различных отделов желудочковой системы и субарахноидального пространства, а также индексы, характеризующие относительные размеры полостей мозга.
Молекулярно-генетическое исследование проводилось совместно с д-ром биол. наук В.Е. Голимбет и было направлено на получение генотипов больных, их родственников и контроля по генам, вовлеченным в функционирование дофаминовой и серотониновой систем мозга.
Статистический анализ данных включал в себя:
1) оценку статистической достоверности различий между экспериментальными группами с помощью параметрических и непараметрических критериев; 2) многомерный анализ данных, направленный на изучение фенотипических связей между различными характеристиками; 3) генетико-математический анализ данных – разложение фенотипической дисперсии и вычисление коэффициентов генетической корреляции (W.E. Nance, L.A. Corey, 1976; В.И. Трубников, 1992; L. Hazel, 1943).
В 3-7 главах изложены результаты экспериментального исследования.
Многомерный генетический анализ гетерогенности нарушений познавательной деятельности у больных и их родственников.
Типологический подход. На первом этапе исследования была предпринята попытка выделить дискретные группы больных и родственников, которые характеризовались бы высоко специфичными нарушениями психической деятельности. Такие нарушения могли бы быть наиболее «чистым», непосредственным выражением действия отдельных этиологических, в том числе генетических, факторов и обуславливаемых ими первичных нарушений. Для выделения таких групп был использован кластерный анализ обобщенных расстояний между испытуемыми в пространстве 40 когнитивных признаков. Затем было проведено сравнение когнитивных профилей в полученных группах и проанализированы различия между группами по ряду демографических, клинических и психологических показателей.
Анализ выявил 6 групп больных. Однако полученные результаты указывали на постепенное нарастание когнитивного дефицита от группы к группе при определенных качественных различиях между ними, а не на существование дискретных выборок пациентов. 21% больных практически не имел когнитивных нарушений, 26% продемонстрировали грубые аномалии познавательных процессов, у прочих обнаружены нарушения умеренной степени (в пределах 1,5 z-баллов). Были выявлены определенные тенденции в распространении дефицита на все новые сферы познавательной активности: от спонтанности и коммуникативной функции на избирательность мыслительных и речевых процессов, затем на внимание и опосредованную память, далее на логическую память, понимание переносного смысла сообщения и, наконец, на категориальное мышление, кратковременную память и общую продуктивность когнитивной деятельности. При этом больные с существенным познавательным дефицитом образовали две группы. В одну из них вошли те, для кого было характерно искажение, во вторую — те, для кого более характерно снижение интеллектуальных процессов, что, по-видимому, отражает описанную многими авторами тенденцию к формированию двух основных типов дефекта при шизофрении — парциального и тотального. Больные с умеренной степенью познавательных аномалий также имели некоторые качественные различия. Так, в одной из групп преобладали нарушения внимания. Особенностью другой являлось повышение, а не снижение как у большинства больных, избирательности мыслительных и речевых процессов. Возможно, что особенности последней группы связаны с характером межполушарного баланса, так как она оказалась самой «праворукой». При этом во всех группах больных отмечались тенденции к снижению спонтанности и коммуникативной функции. Более того, имелся один признак – вербальная беглость — значения которого во всех группах больных были достоверно ниже нормы. Эти данные указывают на существование некоторого общего патологического процесса, лежащего в основе когнитивных нарушений у различных групп больных.
Для выборки родственников было получено 5 кластеров. В отличие от больных среди родственников качественные различия по когнитивным особенностям преобладали над количественными. 40% родственников практически не отличались от контроля. Еще 14% родственников, преимущественно старше 50 лет, обнаружили негрубые нарушения вербальной памяти и спонтанности, которые, возможно, связаны с особенностями процесса старения или какими-либо нарушениями психической деятельности, отличными от расстройств шизофренического спектра. У остальных родственников обнаружено три типа аномалий познавательных процессов, сходных с паттернами когнитивных нарушений в группах больных. Первый тип характеризовался комплексом аномалий, входящих в патопсихологический шизоидный синдром, в сочетании с невысокими интеллектуальными способностями. Второй — изменением лексико-грамматической структуры вербальных ассоциаций в сочетании с некоторым снижением спонтанности. Третий — преобладанием трудностей концентрации внимания вместе с негрубыми изменениями мышления. Общей особенностью познавательной сферы всех групп родственников оказалось снижение продуктивности опосредованной памяти.
Таким образом, между группами больных имелись значительные количественные и определенные качественные различия, что хорошо согласуется с результатами других авторов и может указывать на сочетание ряда основных и дополнительных аномалий в структуре каждого из выделенных «когнитивных синдромов». При изучении родственников обнаружены более значительные качественные различия, однако, и группы родственников имели общую особенность – нарушения опосредованной памяти.
Осевой подход. Альтернативой идеи о наличии дискретных групп больных является представление о том, что существуют независимые комплексы аномалий, которые возникают на основе различных нейропатологических процессов, однако, эти комплексы с большей или меньшей степенью выраженности могут присутствовать у всех пациентов. Для выделения фенотипически ортогональных комплексов когнитивных характеристик использовали метод главных компонент. Факторизации были подвергнуты значения 15 наиболее значимых и обобщенных психологических переменных.
Анализ первых главных компонент (до вращения), которые, как полагают, отражают общий интеллект и обычно объясняют около 40% дисперсии оценок по стандартным батареям когнитивных тестов (N. Brody, 1992; A.R. Jensen, 1998), показал, что совокупность методик, примененная в настоящем исследовании, позволяет оценить относительно автономные области познавательных процессов. Об этом свидетельствовала доля объясняемой дисперсии: 22-28 % в группах больных, родственников и контроля. Причем во всех группах наибольшая нагрузка на фактор отмечалась для опосредованной памяти, что, очевидно, отражает сложную психологическую структуру данного показателя, «вбирающего» в себя целый ряд когнитивных операций.
Нужна помощь в написании автореферата?
Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
Дальнейший анализ выявил в контрольной группе 6 статистически значимых факторов, объясняющих в сумме 65.5% общей дисперсии. Факторные нагрузки свидетельствовали о существовании независимых латентных переменных, отвечающих за: 1) способность воспроизведения отдельных слов в разных условиях, 2) креативность, т.е. способность придумать большое количество разнообразных, в том числе редких и оригинальных оснований при сравнении и обобщении понятий, 3) устойчивость внимания и ресурсы рабочей памяти, 4) способность выбора адекватных для совместной деятельности характеристик изображений, что было тесно связано с уровнем обобщения, 5) способность воспринять на слух текст и извлечь из него переносный смысл, 6) семантическую и частотную структуру внутреннего лексикона.
У больных и их родственников по сравнению с контролем наблюдалось сокращение количества статистически значимых компонент и значительная перестройка их структуры. В группе больных было выявлено четыре ортогональных характеристики когнитивного дефицита, которые в сумме объясняли 60% общей дисперсии (табл.1). Первая главная компонента (БФ1) была названа «мыслительная активность», поскольку одноименный интегральный признак имел максимальную нагрузку на данную компоненту, кроме того, с ней коррелировали показатели выполнения Пиктограмм и понимания переносного смысла, т. е. показатели наименее «алгоритмизированных» видов деятельности, требующих от испытуемого максимальной спонтанности и глубины мыслительной переработки стимульного материала. Вторая компонента (БФ2) была названа «внимание и рабочая память», поскольку имела высокие корреляции только с параметрами выполнения задания, оценивающего данные психические процессы. Третья компонента (БФ3) на основании такого же алгоритма получила название «вербальная беглость». Паттерн факторных нагрузок на четвертую компоненту не позволял сформулировать гипотезу о первичной когнитивной дисфункции. В результате данная компонента была условно названа в соответствии с двумя максимальными нагрузками «кратковременная память (КП) и избирательность мышления». При этом оценки по фактору «мыслительная активность» отрицательно коррелировали с возрастом, длительностью болезни и выраженностью негативной симптоматики, по фактору «вербальная беглость» — только с негативной симптоматикой, а по фактору «КП и избирательность мышления» – с позитивной и возрастом. Таким образом, подтвердилось наличие в структуре патопсихологического синдрома при шизофрении нескольких самостоятельных компонентов. При этом результаты согласуются с гипотезой (В.П. Критская и др., 1991) о снижении психической активности как важной
Таблица 1. Факторные нагрузки в группах больных и родственников (факторные нагрузки < 0.25 заменены звездочкой).
составляющей патопсихологического синдрома, связанной с течением болезни, а также с данными нейропсихологического анализа о преимущественном снижении регуляторных и активационных компонентов психической деятельности у больных шизофренией (С.В. Ткаченко, А.В. Бочаров, 1991).
В группе родственников было получено четыре статистически значимых когнитивных фактора, объясняющих в сумме 56% дисперсии (табл.1). В соответствии с характером факторных нагрузок они были названы «кратковременная память», «аморфность мышления», «внимание/рабочая память», «коммуникативные навыки». Следует подчеркнуть, что название «аморфность мышления» было дано фактору с учетом, как нагрузок, так и качественного анализа, выявившего, что снижение показателей «уровень обобщения» и «избирательность мышления», имевших максимальные корреляции с этим фактором, у родственников вызвано не столько оригинальными, сколько расплывчатыми, аморфными ответами и сочетанием слишком абстрактных и конкретных оснований для сравнения. Подчеркнем, что подавляющее большинство родственников не имело нарушений избирательности или категориального мышления и средние значения этих признаков в отличие от всех остальных практически не отклонялись от соответствующих показателей контрольной группы. Относительно структуры фактора «коммуникативные навыки» следует отметить, что одноименный показатель оказался связан с переменными, отражающими особенности ассоциативных процессов в пробах Пиктограммы и Свободное ассоциирование, в то время как в норме он коррелировал с уровнем обобщения. На этом основании можно предположить, что у родственников больных одним из механизмов нарушения изученной в данном исследовании коммуникативной деятельности является неспособность организовывать и регулировать ассоциативный процесс: выбирать адекватные признаки и ассоциации из множества других возможных в соответствии с поставленными задачами (запомнить понятия, придумать как можно больше слов или выбрать важнейшие признаки из множества других для идентификации лиц).
Генетико-математический анализ когнитивных факторов, проведенный на материале 68 семей больных, показал, что в группе больных наиболее высокий коэффициент наследуемости (62-70%) имел фактор «мыслительная активность». Небольшой вклад генов (15%) обнаружен также для фактора «КП и избирательность мышления». Причем коэффициент генетической корреляции (gr=0.7) между этими факторами указывал на их значительную генетическую общность. Межиндивидуальные различия по факторам, включавшим показатели внимания/рабочей памяти и вербальной беглости, полностью объяснялись паратипическими причинами, преимущественно различными для членов одной семьи, т.е. влиянием индивидуальной среды. Это может быть отражением существенного падения продуктивности внимания и вербальной беглости по мере утяжеления клинического состояния или в ходе формирования психического дефекта у пораженных членов семей.
В группе родственников существенная наследственная обусловленность выявлена для фактора «кратковременная память» (34-43%), умеренная (от 20 до 27%) – для прочих главных компонент. При этом факторы «кратковременная память» и «коммуникативные навыки» оказались в значительной степени связаны с действием общих генов (gr=0.7). Генетические влияния, детерминирующие вариативность компонентов «внимание/рабочая память» и «аморфность мышления», также перекрывались (gr=0.4).
Среди единичных психологических показателей самые высокие коэффициенты наследуемости получены для продуктивности опосредованного запоминания и адекватности пиктограмм (99% и 74%, соответственно). Для прочих переменных коэффициенты наследуемости находились в диапазоне от 0 до 35%.
Фенотипические и генетические корреляций между когнитивными и личностными особенностями в семьях больных шизофренией были исследованы в связи с тем, что психические особенности, как при развитии шизофрении, так и на уровне генетической предрасположенности к болезни, не исчерпываются нарушением когнитивных функций, но также в существенной степени затрагивают аффективно-личностную сферу. Такое исследование, в первую очередь, было нацелено на поиск паттернов сопряженных когнитивных и личностных изменений, связанных с действием одних и тех же латентных факторов, в том числе генов предрасположения.
Предварительно была изучена гетерогенность больных и их родственников по аффективно-личностным особенностям, для чего применяли кластерный анализ матрицы расстояний между испытуемыми в пространстве признаков, измеряемых с помощью теста MMPI, позволяющего выявлять широкий спектр патологии личности. Анализ показал, что большинство пациентов характеризовалось различными вариантами изменений личности по
шизофреническому типу. Кроме того, у больных было выявлено два типа профилей, находящихся в рамках нормативных границ — стеничный и сглаженный, что соответствует имеющимся литературным данным. У родственников была обнаружена тенденция к увеличению числа аномалий личности по сравнению с контрольной выборкой. Аномалии личности имели 44% родственников и 36 % контрольных испытуемых. При этом у 15% обследованных родственников имелись аномалии личности шизоидного круга разной степени выраженности (против 11% в контрольной группе). У 7% родственников были выявлены социопатические черты в виде склонности к импульсивным и социально неодобряемым поступкам. На основании литературных данных эти особенности также можно рассматривать в качестве фенотипа, отражающего действие генов предрасположения к шизофрении. У существенной части родственников (16%) наблюдались изменения личности по невротическому типу. Столь выраженная дезадаптация по невротическому типу практически не встречалась в контроле и очевидно является реакцией на душевную болезнь члена семьи. Причем результаты указывают на то, что невротические черты характерны в основном для родителей больных. Данные о высокой частоте невротических состояний у родственников, заботящихся о больных шизофренией, получены и другими авторами. У 5% родственников был выявлен «сверхрациональный», маскулинный тип изменений личности, который может быть результатом относительно успешной адаптации к стрессу, своего рода «гиперкомпенсацией», сущность которой заключается в способности лиц со стеническим радикалом в структуре личности к вытеснению проблем путем замещающей деятельности.
Поскольку данные подтвердили имеющиеся в литературе сведения о том, что существенная часть родственников больных обнаруживает невротические реакции, что, очевидно, объясняется высокой степенью психологической и физической нагрузки, которую испытывают заботящиеся о больном шизофренией члены семьи, и известно, что состояние дистресса обычно сказывается на когнитивном функционировании, представлялось целесообразным детально проанализировать влияние дистресса на познавательные процессы в группе родственников. Для оценки дистресса использовали цветовой тест Люшера и разработанную нами шкалу самооценки различных негативных переживаний, которые, как показано, типичны для родственников лиц, страдающих душевным расстройством (горе/депрессия, страх, стыд/замешательство, обида, вина, гнев/озлобление). Шкала позволяла получить общую оценку выраженности негативных эмоций по сравнению с позитивными (радостью/удовольствием).
Регрессионный анализ не выявил достоверных связей между оценками дистресса и значениями когнитивных факторов. Таким образом, снижение когнитивного функционирования родственников не могло быть объяснено их негативным эмоциональным состоянием.
Сопряженность когнитивных и личностных аномалий и ее генотип-средовая обусловленность. Для выявления паттернов сопряженных когнитивных и личностных особенностей в каждой из экспериментальных групп применяли канонический анализ, позволяющий выявлять наиболее существенные связи между двумя различными системами признаков. Одну из систем составили когнитивные факторы, вторую – признаки, измеряемые личностными тестами MMPI, EPI и STAI.
У больных была выявлена взаимосвязь познавательных процессов с углублением деформации личности по шизофреническому типу — возрастанием оценок по шкалам F, Шизофрении и Социальной интроверсии MMPI. Эти данные позволили предположить, что существует сквозная характеристика патопсихологического синдрома при шизофрении, обуславливающая нарушение ряда когнитивных функций, с одной стороны, и шизофренические изменения в структуре личности, с другой. Однако дальнейший анализ показал, что выявленная связь между когнитивными и личностными особенностями больных, по-видимому, не имеет существенной генетической составляющей и может быть интерпретирована как вторичное (паратипическое) влияние генетически обусловленной деформации личности на когнитивное функционирование.
У родственников не удалось обнаружить параллели между когнитивным снижением и личностными шкалами, которые оценивают шизоидные или невротические черты, в то время как в контроле выявлено два типа ковариаций между личностными и когнитивными переменными: сопряженность изменений оценок по факторам, включающим в себя показатели вербальной памяти и внимания, с оценками по шкалам Депрессии, К и L теста MMPI, и связь между показателем коммуникативных навыков и оценками по шкале Истерии. Полученные результаты согласуются с предположением ряда авторов о том, что нейрокогнитивный дефицит у родственников больных может представлять собой автономное, не связанное с шизоидными чертами личности, выражение генетическое предрасположенности к заболеванию.
Электроэнцефалографические и нейроморфологические корреляты когнитивных факторов в группах больных и их родственников.
Поскольку генетические влияния на когнитивные признаки реализуются через функционирование мозговых систем, обеспечивающих процессы переработки информации, мы проанализировали связь когнитивных факторов с ЭЭГ и КТ параметрами. Была изучена как фоновая ЭЭГ, так и особенности ее реактивных изменений при когнитивных нагрузках, близких к тем, которые использовались в патопсихологическом эксперименте. Представлялось важным выяснить, имеют ли относительно независимые когнитивные компоненты также различные мозговые механизмы, связанные с действием генов предрасположения.
Связь и ее генотип-средовая обусловленность между параметрами фоновой ЭЭГ и когнитивными факторами. Проведенный анализ выявил у больных увеличение мощности всех изученных ритмов ЭЭГ относительно нормы, наименее выраженное для верхних поддиапазонов a-ритма, где оно обнаруживалось в основном в передних отделах. У родственников больных имело место значительное генерализованное возрастание мощности δ-, θ- и b2- ритмов относительно контроля. Кроме того, они продемонстрировали повышение b1-активности в лобных (Fp1, F3, F4) и левых височных регионах (T3, T5), а также возрастание a1-мощности в отдельных отведениях от левой гемисферы (Fp1, T5 и O1). В сопоставлении с литературными данными эти результаты позволили предположить, что нереализованная наследственная предрасположенность к шизофрении у взрослых отражается в ЭЭГ диффузным усилением медленной, особенно δ-активности и регионарно-специфичным, преимущественно в лобно-височных областях левого полушария, повышением мощности высокочастотного b-ритма, а развитие болезни может сопровождаться дальнейшим усилением мощности этих ритмов, а также значительным повышением мощности a1 и β1-волн.
С помощью регрессионного анализа для каждого когнитивного фактора была определена структура корреляций с характеристиками фоновой ЭЭГ. Поскольку использование большого числа независимых переменных дает ненадежные результаты, отдельно анализировали медленные, a- и b-ритмы. Для решения проблемы генотип-средовой обусловленности связей между ЭЭГ-параметрами и когнитивными факторами проводили компонентное разложение фенотипической дисперсии значений статистически достоверных уравнений регрессии.
Основные результаты проведенного исследования сводятся к следующему. В группе больных существенную долю дисперсии (R2=37%) фактора «мыслительная активность» объясняла мощность медленных ритмов ЭЭГ, причем соответствующий паттерн ЭЭГ-предикторов данного фактора имел выраженную генетическую детерминацию (Ga=43-51%). Генетически обусловленный (Ga=40%) комплекс показателей быстроволновой активности объяснял 38% индивидуальных различий по фактору «внимание/рабочая память». Для вербальной беглости ЭЭГ-предикторами, отражающими генотипические влияния (коэффициенты наследуемости равны соответственно 79-88% и 33-41%), оказались показатели мощности как медленных, так и b-ритмов, причем каждый из предикторов объяснял около 1/5 дисперсии. Для фактора «КП и избирательность мышления» только уравнение регрессии по медленным ритмам имело отличный от нуля коэффициент наследуемости, не превышающий, однако, 20%.
У родственников наибольший коэффициент наследуемости (Ga=56%) получен для уравнения регрессии, прогнозирующего оценки по фактору «кратковременная память» на основе показателей мощности медленных ритмов. Кроме того, для этого фактора наблюдались умеренные значения ( Ga=21-36%) коэффициентов наследуемости уравнений, включающих в себя поддиапазоны α-активности и быстрые ритмы. Из уравнений, прогнозирующих оценки по фактору «аморфность мышления», доказательства генетической обусловленности получены для комплекса быстрых ритмов (Ga=34%). Для предикторов фактора «внимание/рабочая память» не выявлено вклада наследственных факторов. Из предикторов фактора «коммуникативные навыки» существенная наследственная обусловленность обнаружена как для совокупности показателей медленно-, так и быстроволновой активности (Ga равно 37% и 27%).
Нужна помощь в написании автореферата?
Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
При анализе топографии связей между когнитивными факторами и ЭЭГ-показателями у больных и их родственников наряду с частными закономерностями были выявлены общие тенденции, которые заключались в снижении силы связей и их более диффузной локализации в обеих группах по сравнению с контролем. Кроме того, топография ЭЭГ-коррелятов в группе родственников позволила предположить, что выполнение различных заданий у них в большей степени зависит от функционального состояния задних отделов мозга, связанных с обработкой информации и памятью, чем от состояния передних регионов коры, ответственных за регуляцию мыслительной деятельности.
Реактивные изменения ЭЭГ при выполнении когнитивных заданий в группах больных и их родственников. В качестве когнитивных нагрузок использовали придумывание шести слов на определенную букву (аналог вербальной беглости) и отсчитывание. Показателем реактивных изменений мощности служила величина реакции, которую вычисляли по формуле: величина реакции = (мощность ритма при когнитивной нагрузке — мощность ритма в покое)/ мощность ритма в покое.
При выполнении вербальной пробы больные продемонстрировали аномальное усиление реакции в виде увеличения мощности q-ритма в правом лобно-височном регионе, что указывало на наличие повышенной активации в этой области как мозгового фактора, опосредующего нарушения вербальной беглости у больных, и совпадало с данными других авторов. Из родственников на основании результатов экспериментально-психологического обследования было сформировано две группы: с вербальной дисфункцией (снижением вербальной беглости на одно стандартное отклонение и более от среднего значения контрольной группы) и без таковой. У родственников с дисфункцией было обнаружено избыточное реактивное подавление b1-мощности в теменно-затылочных областях, что может отражать как неадекватную задаче активацию данных регионов, так и использование неэффективной стратегии извлечения слов. У родственников без дисфункции имела место повышенная реактивность в лобно-височных регионах, что может указывать на компенсаторный характер данных изменений.
При отсчитывании у больных выявлено аномальное диффузное увеличение мощности δ-ритма, а также локализованное снижение реакции десинхронизации a- и быстрых ритмов ЭЭГ, наиболее отчетливо выраженное в левом теменном регионе, являющимся важным нейрональным субстратом процессов, связанных с пространственными и квазипространственными видами аналитико-синтетической деятельности, необходимыми для осуществления арифметических операций. У родственников, независимо от наличия или отсутствия у них дисфункции внимания при экспериментально-психологическом обследовании, также имело место аномальное реактивное возрастание δ-ритма. Таким образом, реактивное возрастание δ-ритма наблюдалось и у больных и у родственников, что указывает на семейный и, возможно, наследственный характер данной аномалии ЭЭГ, выявляющейся при выполнении интеллектуального задания с высокой нагрузкой на внимание и рабочую память.
Связь когнитивных факторов со структурными особенностями мозга и ее генотип-средовая обусловленность. С целью поиска генетически обусловленных нейроморфологических коррелятов когнитивных факторов провели серию регрессионных анализов, в которых независимыми переменными служили 13 КТ признаков и возраст (известно, что с возрастом происходит увеличение ряда отделов желудочковой системы), и генетический анализ полученных статистически значимых уравнений регрессии.
Анализ показал, что в группе больных нейроморфологические признаки объясняли лишь небольшую долю дисперсии (около 20%) когнитивных факторов. При этом каждый из факторов имел относительно специфичный паттерн корреляций с КТ- параметрами. Фактор «мыслительная активность» был связан с индексами передних и центральных отделов боковых желудочков и шириной третьего желудочка, т.е. теми отделами мозга, для которых у больных отмечено аномальное расширение. Значимым предиктором фактора «внимание/рабочая память» был размер субарахноидального пространства, для фактора «вербальная беглость» — размеры правых переднего и центрального отделов желудочковой системы, для фактора «КП и избирательность мышления» наиболее важным оказался такой параметр, как ширина третьего желудочка. В группе родственников значимые уравнения регрессии получены для факторов «внимание/рабочая память» и «коммуникативные навыки». Причем для всех уравнений регрессии, кроме уравнения для прогноза оценок внимания в группе родственников, выявлен существенный вклад генетических факторов. Следует отметить, что корреляции когнитивных факторов с размерами полостей мозга в семьях больных не во всех случаях были отрицательными, что противоречит упрощенным представлениям о регионально неспецифической вентрикуломегалии как причине снижения когнитивных функций.
Взаимосвязь когнитивных нарушений на уровне наследственного предрасположения и при развитии болезни: генетические основы и патопсихологические механизмы.
В данном разделе работы рассматривался вопрос о том, с какими характеристиками болезни на клиническом и патопсихологическом уровне связаны когнитивные компоненты в структуре легкого познавательного дефицита у родственников больных и в какой степени эта связь генетически обусловлена. Для анализа фенотипических и генетических корреляций между когнитивными факторами больных и когнитивными факторами их родственников использовали регрессионный анализ, что позволяло учитывать длительность болезни пробанда. При проведении данного анализа мы основывались на следующих предположениях, вытекающих из мультифакторной полигенной природы психологических характеристик. В семьях больных могут существовать сходные для пораженных и непораженных родственников нарушения, возникающие на одной и той же генетической основе. Помимо этого, фенотипическая реализация одних и тех же генов, повышающих уязвимость к шизофрении, у больных и здоровых родственников может быть различной не только по степени выраженности познавательного дефицита, но и качественно, а фенотипически близкие аномалии могут возникать в силу различных причин.
Проведенный анализ не выявил связи между когнитивными особенностями родственника и выраженностью симптомов у больного. Вместе с тем, и на фенотипическом и на генотипическом уровнях обнаружились значимые ассоциации между познавательными аномалиями больных и компонентами легкого когнитивного дефицита родственников (табл.2). При этом доля объясняемой дисперсии во всех случаях была невелика. Это означает, что генетические факторы, действующие на уровне предрасположения к заболеванию, являются лишь одной из ряда причин, влияющих на выраженность когнитивных аномалий у больных, что не удивительно, учитывая связь когнитивных нарушений больных с симптомами болезни и общей деформацией личности. Характер выявленных ассоциаций подтвердил исходную гипотезу о том, что одни и те же генетические факторы у непораженных родственников и больных могут проявляться различными когнитивными нарушениями.
Закономерным является вопрос, посредством каких биологических механизмов могут транслироваться эти общие генетические влияния на психологический уровень. Анализ генетических корреляций, вычисленных для ЭЭГ- и КТ-предикторов соответствующих пар когнитивных факторов, позволил предположить, что генетическая общность факторов «внимание/рабочая память» родственников и «КП и избирательность мышления» пробандов в определенной степени опосредована расширением третьего желудочка. Для пары факторов «коммуникативные навыки» родственников и «КП и избирательность мышления» больных значительные генетические связи выявлены как на уровне предикторов, включающих в себя показатели мощности медленных ритмов ЭЭГ, так и на уровне нейроморфологических предикторов. Однако содержательный анализ этих связей затруднен недостаточностью сведений о генетической составляющей межзональных ковариаций церебральных показателей.
Таблица 2. Связи между когнитивными факторами больных и их родственников.
В рамках психологического исследования еще более важным является вопрос о тех общих психологических звеньях психической деятельности, которые обуславливают ассоциации между неодинаковыми когнитивными признаками в группах родственников и больных. Для прояснения этой проблемы было предпринято дополнительное экспериментально-психологическое исследование. Были изучены возможные психологические механизмы коммуникативных особенностей родственников, поскольку эти особенности оказались связаны с двумя различными компонентами когнитивного дефицита больных – «вербальная беглость» и «КП и избирательность мышления». При этом корреляция между факторами, включающими в себя показатель избирательности мышления, родственников и пробандов отсутствовала, что противоречило представлениям, сформированным на основе работ школы Ю.Ф. Полякова. Этот факт также был проанализирован дополнительно.
Психологические механизмы коммуникативных нарушений у больных шизофренией и их родственников. В настоящее время не существует единого представления о том, аномалии каких психологических процессов могут лежать в основе коммуникативных нарушений у больных и их родственников. По мнению одних исследователей, неэффективность коммуникаций при шизофрении объясняется дефектами познавательных функций: внимания, памяти, формирования понятий (L. DeLisi, 2001; N. Docherty et al., 2000). По мнению других, речь должна идти о специфичных для коммуникативной деятельности аномалиях: снижении потребности в общении, недостатках планирования речевого высказывания или ухудшении способности понимать психические состояния других людей («теории психического») (В.П. Критская и др., 1991; M.C. Hardy-Bayle et al., 1994). При этом известно, что коммуникативное поведение большинства больных шизофренией и, в определенной степени, их родственников не соответствует принципам построения эффективной коммуникации, выраженным в четырех максимах П. Гриса о количестве, качестве, релевантности сообщаемой информации и манере высказывания. Учитывая сказанное, в качестве возможных причин коммуникативных нарушений в семьях больных проанализировали следующие параметры: 1) количество речевой продукции (показатель – общее количество ответов в методике «Идентификация изображений лиц»), 2) ее качество, или релевантность поставленной задаче (коэффициент стандартности ответов в той же методике), 3) способность понимать внутренний мир другого. Кроме того, хотя результаты факторного анализа свидетельствуют, что коммуникативные нарушения автономны по отношению к патологии памяти и внимания, мы статистически проконтролировали влияние данных познавательных процессов на информативность референций. Для оценки способности понимать внутренний мир других людей использовали два типа задач: задачи с ложными представлениями второго порядка (мыслями о мыслях) и задачи на оценку способности выявлять оплошность персонажа (faux pas задачи).
Анализ подтвердил существование выраженных аномалий коммуникативного поведения у больных и их родственников, а нарушения при решении задач, требующих «теории психического», были найдены только у больных. При этом результаты показали, что большинство больных способны понять мысли, намерения и эмоции персонажей рассказов. Тем не менее, они чаще дают неверные ответы в задачах с ложными представлениями 2-го порядка и реже оценивают ситуацию как «щекотливую» даже в тех случаях, когда осознают те ее аспекты, которые могут создавать неловкость. Эти аномалии не связаны между собой и, следовательно, возникают вследствие различных причин, а не как результат генерализованного когнитивного дефицита. У родственников больных было обнаружено лишь незначительное накопление лиц с нарушениями «теории психического» относительно нормы.
Дальнейший анализ показал, что в норме на эффективность коммуникаций влияет в основном качество предоставленной информации и в меньшей степени – ее количество. В группах больных и их родственников имела место обратная закономерность: степень коммуникативных нарушений зависела в первую очередь от количества названных признаков и во вторую – от качества. Это соответствует результатам факторного анализа, согласно которому особенности коммуникаций и показатель количества ответов имели наибольшие нагрузки на один и тот же фактор, как в группе больных, так и в группе родственников. Внимание и память не оказывали существенного влияния на характер коммуникаций ни в одной из групп, что также согласуется с результатами факторного анализа. У больных показатели «теории психического» не вносили вклада в аномалии коммуникаций и не были связаны с количеством речевой продукции. У родственников и в контроле был обнаружен небольшой (около 1%), но статистически значимый вклад «теории психического» в оценки эффективности коммуникаций. Кроме того, у родственников нарушения «теории психического» оказались связаны с количеством названных признаков: родственники, дававшие неверные ответы в задачах на ложные представления, называли достоверно больше признаков по сравнению с родственниками без аномалий «теории психического». Можно предположить, что такое увеличение носит компенсаторный характер, т.е. те родственники, которые не могут опереться в достаточной степени на «теорию психического» при коммуникациях, не чувствуют, какое количество информации может быть достаточно для партнера, и описывают изображение более подробно.
Таким образом, выявленные в группе родственников коммуникативные особенности объяснялись, в основном, недостаточностью речевой продукции и сниженной способностью выбрать адекватные поставленной задаче признаки из многих возможных и лишь в минимальной степени были связаны со способностью учитывать психические состояния окружающих людей. В совокупности с данными, полученными на предыдущих этапах исследования, выявленные закономерности можно рассматривать в пользу существующих представлений о том, что коммуникативные девиации лиц, генетически предрасположенных к шизофрении, являются субклинической формой нарушений мышления.
Нарушения межполушарной асимметрии как возможный механизм снижения избирательности психических процессов при шизофрении. В настоящее время в качестве основного механизма снижения избирательности психических процессов предложено рассматривать аномалии мотивационной сферы, а именно, снижение потребностно-мотивационных характеристик социальной регуляции деятельности (В.П. Критская и др., 1991). В данной работе в качестве одного из механизмов, обуславливающих нарушение ассоциативных процессов у больных, были рассмотрены особенности межполушарной асимметрии, выражающиеся в степени мануального доминирования. Выбор этого показателя был обоснован как литературными данными, так и выявленной у части больных на предшествующих этапах исследования ассоциацией между высоким уровнем избирательности мышления и праворукостью. Использовали качественную и количественную оценки мануальной асимметрии. На основе полуструктурированного интервью (с использованием опросника М. Аннетт) испытуемых разделили на группы правшей и «левшей». Для количественной оценки степени правосторонней мануальной асимметрии (СПМА) использовали суммарные баллы по соответствующим нейропсихологическим пробам (Е.Д. Хомская и др., 1995).
Проведенное исследование не выявило достоверных различий между группами по количеству «левшей» или степени предпочтения правой руки при выполнении нейропсихологических проб. Однако при этом у больных была найдена корреляция между СПМА и фактором «КП и избирательность мышления». Дальнейший анализ показал, что она объясняется наличием достоверной позитивной связи между СПМА и избирательностью мышления в подгруппе больных шизофренией мужчин. С другими когнитивными факторами и признаками этот показатель мануальной асимметрии связан не был. Кроме того, полученные результаты позволили исключить предположение о сдвиге мануальной асимметрии как индикаторе генетической предрасположенности к заболеванию, поскольку (1) в семьях больных не было выявлено накопления лиц с левосторонним сдвигом мануальной асимметрии и (2) генетический анализ показал, что межиндивидуальные различия в степени предпочтения правой руки в семьях больных обусловлены средовыми, а не генотипическими влияниями.
В совокупности полученные данные подтверждают гипотезу о том, что на избирательность мышления при шизофрении, помимо тех групп наследственных факторов, действие которых выражается в нарушениях внимания и коммуникативных навыков у здоровых родственников, влияют особенности церебральной межполушарной асимметрии, имеющие паратипическое происхождение.
Молекулярно-генетическое исследование когнитивных нарушений у больных и их родственников.
Далее был проведен поиск молекулярно-генетических предпосылок когнитивных факторов. Исследование было сфокусировано на изучении генов серотониновой и дофаминовой нейротрансмиттерных систем. При выборе релевантных генов-кандидатов руководствовались данными об их связи с шизофренией, с одной стороны, и с когнитивными процессами, с другой. Проанализированные полиморфные участки генов представлены ниже.
Для генетического анализа были выбраны первичные психологические признаки, имевшие максимальные нагрузки на когнитивные факторы – характеристики кратковременной памяти, внимания и рабочей памяти, избирательности мышления и речи (коэффициенты стандартности в Сравнении понятий и Слоговой методике), мыслительной активности, вербальной беглости и коммуникативных навыков. Представлялось также целесообразным исследовать вклад полиморфных генов в долговременную опосредованную память, как в признак, наиболее полно характеризующий когнитивное функционирование в группах больных и их родственников и имеющий наиболее высокий коэффициент наследуемости в семьях больных.
Гены дофаминовой системы и когнитивные нарушения. По разным локусам дофаминовой системы было прогенотипировано 150 больных, 83 родственника и 118 контрольных испытуемых. При учете длительности болезни и выраженности различных симптомов у больных было выявлено влияние функционального полиморфизма -521С/Т гена DRD4 на вербальную беглость (табл.3). Достоверные различия имели место между гомо- и гетерозиготами, причем наихудшие показатели наблюдались у гетерозигот. Кроме того, в группе больных был обнаружен сложный паттерн взаимодействия генов СOMT и DRD4 на этот когнитивный показатель. Максимальную вербальную беглость продемонстрировали носители двух генотипов: Val/Val + CC и Met/Met + TT. Учитывая данные о функциональных последствиях рассматриваемых полиморфных участков, можно предположить, что носители генотипа Val/Val + CC характеризуются высокой активностью СОМТ и большим количеством D4 рецепторов, а носители генотипа Met/Met + TT – низкой активностью фермента и малым количеством рецепторов. Таким образом, полученные результаты, возможно, отражают компенсаторные эффекты усиленной и слабой инактивации дофамина, соответственно, при избыточном и малом количестве мест связывания медиатора.
У родственников и контроля, при учете возрастных различий, связи между генотипами по отдельным полиморфным участкам генов дофаминовой системы и когнитивными признаками не обнаружено, однако, выявлен эффект взаимодействия генотипов по COMT и DRD4 -521С/Т на избирательность речевых связей. Избирательность оказалась несколько снижена у лиц с двумя Met и двумя С аллелями относительно испытуемых с другими генотипами. Это позволяет предположить, что генетические особенности, способствующие худшей инактивации дофамина в префронтальной коре при одновременном увеличении мест связывания медиатора, ведут к повышению дофаминовой активности и, тем самым, к снижению избирательности речевых связей. Наконец, как у больных, так и в группе непораженных индивидов обнаружен эффект взаимодействия генотипов СOMT и DRD4 -809G/A на продуктивность внимания. Причем у больных и здоровых имели место сходные закономерности: самые высокие результаты продемонстрировали лица, которые являлись гомозиготами по аллелям Val и G, а самые низкие – гомозиготы по аллелям Met и А. В отсутствии данных о функциональных коррелятах полиморфизма -809G/A трудно предположить, каковы могут быть мозговые механизмы, формирующие различия по вниманию. Вместе с тем, тот факт, что для разных когорт испытуемых обнаружены сходные результаты, указывает, что выявленные статистические различия не являются случайными.
Гены серотониновой системы и когнитивные нарушения. По разным локусам серотониновой системы были прогенотипированы 161 больной, 88 родственников и 104 контрольных испытуемых. У больных обнаружено влияние генотипа Т102С гена серотонинового рецептора 2А на кратковременную память (табл.3). Этот эффект является дозозависимым, т.е. наблюдается постепенное ухудшение КП при возрастании количества аллелей А2. Причем учет различных клинических факторов показал, что связь между данным генотипом и КП не является производной от длительности или остроты заболевания, а вклад генотипа в дисперсию КП статистически значим и равен 2%. У здоровых обнаружено дозозависимое влияние полиморфизма Т102С на опосредованную память и коммуникативные навыки (табл. 4). Эти закономерности более отчетливо выражены у родственников больных. При учете возраста полиморфизм Т102С объяснял 2.4% дисперсии опосредованной памяти и 2% — изменчивости показателя коммуникативных навыков. Помимо этого, родственники с генотипом А1А2 значимо отличались от родственников с генотипом А2А2 по продуктивности кратковременной памяти.
Таблица 3. Статистически значимые ассоциации генотипов с когнитивными признаками в группе больных.
Для гена 5HTT значимые различия получены только между гомо- и гетерозиготами. Так, во всех группах носители генотипа LS имели наихудшие показатели опосредованной памяти. Среди непораженных индивидов носители генотипа 10/12 продемонстрировали наименьшую продуктивность при выполнении проб на опосредованную память и оценку коммуникативных навыков. Не было выявлено эффекта взаимодействия разных полиморфных участков генов серотониновой системы ни на один из этих когнитивных показателей ни в одной из групп.
Таблица 4. Статистически значимые ассоциации генотипов с когнитивными признакам в группе родственников и в контрольных наблюдениях.
В целом выявленные закономерности согласуются с представлениями о роли серотониновой системы в процессах вербальной памяти (M. Poyurovsky et al., 2003) и дофаминовой – в процессах внимания/рабочей памяти (M.F. Egan et al., 2001; T.E. Goldberg et al., 2003; R.M. Bilder et al., 2002). Полученные результаты являются также важным подтверждением и расширением данных о роли генетических факторов в структуре когнитивного дефицита при шизофрении, описанных в предыдущих разделах. Во-первых, выявленное дозозависимое влияние полиморфного гена рецептора серотонина на опосредованную память и коммуникации у родственников и кратковременную память у больных согласуются с данными о высоких генетических корреляциях между когнитивными факторами, включающими в себя эти показатели. Во-вторых, в соответствии с данными о том, что у родственников фактор, включающий в себя избирательность речевых связей, и фактор «внимание/рабочая память» имели между собой определенную генотипическую общность, но были независимы от кратковременной памяти и коммуникативных особенностей, молекулярно-генетическое исследование показало, что оба они находятся под влиянием взаимодействующих генов дофаминовой системы и не обнаруживают влияния изученных полиморфных участков генов серотониновой системы. Наконец, наибольшее количество ассоциаций с генотипами было получено для показателя опосредованной памяти, что подтверждает его комплексную когнитивную природу и хорошо согласуется с данными о значительном вкладе генетических факторов в его дисперсию.
ВЫВОДЫ
1. Применение комплексного психогенетического подхода, интегрирующего в себе методы клинической психологии, нейрофизиологии и количественной и молекулярной генетики, к изучению аномалий познавательной сферы при шизофрении позволило проанализировать фенотипические связи между познавательными аномалиями как отражающие, по крайней мере, отчасти, сложную сеть плейотропных и эпистатических эффектов генов, вовлеченных в манифестацию патопсихологических синдромов, и экспериментально подтвердить наличие в структуре шизофренического патопсихологического синдрома нескольких первичных дефектов (компонентов), имеющих различный генезис.
2. В структуре легкого когнитивного дефицита, наблюдаемого у лиц с высоким генетическим риском развития шизофрении, можно выделить, по крайней мере, четыре фенотипически автономных компонента, находящихся под умеренным контролем генетических факторов (коэффициенты генетической детерминации варьируют от 20% до 43%) и отражающих, соответственно, особенности кратковременной вербальной памяти, избирательности мышления, внимания/рабочей памяти и коммуникативного поведения.
3. Компоненты, включающие в себя характеристики вербальной памяти и коммуникативного поведения, в существенной степени обусловлены действием общих генов (генетическая корреляция 0.7), одним из которых является ген, кодирующий серотониновый рецептор типа 2 А.
4. Компоненты, отражающие особенности внимания/рабочей памяти и избирательность мышления, имеют между собой умеренную генетическую общность (генетическая корреляция 0.4). В их вариативность вносит вклад взаимодействие полиморфных генов, участвующих в функционировании дофаминовой системы мозга, а именно, гена, кодирующего фермент катехол-О-метилтрансферазу, и гена, кодирующего дофаминовый рецептор четвертого типа.
5. В структуре когнитивного дефицита, наблюдаемого у больных шизофренией, можно выделить по меньшей мере четыре фенотипически независимых компонента, отражающих соответственно уровень мыслительной активности, нарушения внимания/рабочей памяти, снижение вербальной беглости и особенности кратковременной памяти и избирательности мышления. Эти осевые аномалии с различной степенью выраженности могут присутствовать у всех пациентов, в силу чего в отношении качества когнитивного дефицита больные шизофренией не могут быть разделены на дискретные группы, что свидетельствует в пользу нозологического единства шизофрении.
6. Установлено влияние факторов генотипа на вариативность компонента познавательного дефицита больных, отражающего уровень мыслительной активности (коэффициент генетической детерминации 62-70%), и компонента, включающего показатели кратковременной памяти и избирательности мышления (коэффициент генетической детерминации 15%). При этом оба компонента в существенной степени обусловлены действием общих генов (генетическая корреляция 0.7),
Нужна помощь в написании автореферата?
Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
7. Основные нарушения когнитивной сферы у лиц с высоким риском развития шизофрении независимы от тех аффективно-личностных особенностей, которые рассматриваются как проявления генетической предрасположенности к шизофрении. Кроме того, в их происхождении не обнаруживается влияния стресса, обусловленного психическим заболеванием одного из членов семьи.
8. У больных нарушения когнитивных процессов связаны с деформацией личности по шизоидному типу. В основе этой связи предположительно лежит вторичное влияние генетически обусловленной патологии аффективно-личностной сферы на когнитивные функции.
9. Компоненты познавательного дефицита больных и лиц с генетическим риском развития шизофрении имеют свои корреляты в виде специфических паттернов изменений показателей мощности различных ритмов ЭЭГ покоя. Соотношение гено- и паратипических влияний в вариативности выделенных коррелятов позволяет рассматривать преимущественно изменения медленных (особенно дельта-) и быстрых ритмов ЭЭГ покоя как имеющих общую генетическую основу с особенностями познавательной сферы родственников больных.
10. При выполнении интеллектуального задания с высокой нагрузкой на внимание и рабочую память у больных и их родственников имеют место сходные аномалии реактивных изменений биоэлектрической активности мозга, которые заключаются в патологическом диффузном усилении реакции в дельта-диапазоне. Семейный характер указанных ЭЭГ-аномалий позволяет рассматривать их как проявление действия одного из нейрофизиологических факторов, через которые реализуется влияние генотипических особенностей, предрасполагающих к шизофрении, на познавательную деятельность.
11. Установлена зависимость различных компонентов когнитивного дефицита больных шизофренией и лиц, генетически предрасположенных к заболеванию, от индивидуальных структурных особенностей головного мозга, определяемых при прижизненной компьютерной томографии. У больных наибольшее влияние факторов генотипа в формировании связей между аномальными структурными особенностями мозга и познавательной сферой обнаружено для (1) корреляции между размерами центральных отделов боковых желудочков и третьего желудочка мозга и обобщенной характеристики мыслительной активности, а также (2) для корреляции между шириной третьего желудочка и компонентом познавательного дефицита, включающим показатели кратковременной памяти и избирательности мышления. На уровне наследственной предрасположенности к заболеванию под существенным генетическим контролем находятся взаимосвязи между центральным отделом левого желудочка мозга и характеристикой когнитивного дефицита, отражающей особенности коммуникаций.
12. У больных шизофренией и у здоровых лиц с высоким генетическим риском развития данного психоза одни и те же наследственные факторы могут проявляться в виде качественно различных нарушений когнитивных процессов:
12а. Многомерный анализ выявил наличие общей генетической основы у обобщенной характеристики кратковременной памяти родственников и у компонента познавательного дефицита больных, отражающего уровень мыслительной активности (генетическая корреляция 0.8).
12б. Компонент когнитивного дефицита больных, включающий показатели кратковременной памяти и избирательности мышления, формируется под влиянием в существенной степени тех же генов, которые у родственников обуславливают генетическую вариативность обобщенных характеристик мягкого познавательного дефицита, включающих показатели внимания/рабочей памяти (генетическая корреляция -0.6) и коммуникативных навыков (генетическая корреляция 0.7). Одним из генов, оказывающих влияние и на коммуникативные особенности родственников и на кратковременную память у пробандов, является ген, кодирующий серотониновый рецептор типа 2 А.
13. Компоненты когнитивного дефицита родственников и больных, включающие в себя показатель избирательности мышления, не обнаруживают генетической общности. Одним из мозговых механизмов, обусловливающих уровень избирательности мышления у больных шизофренией, но не влияющих на аналогичную характеристику познавательной сферы их непораженных родственников, являются особенности межполушарных взаимодействий, отражающиеся в мануальном доминировании и находящиеся под контролем паратипических факторов.
14. В качестве основных психологических коррелятов коммуникативных девиаций у родственников больных выступают снижение количества речевой продукции и нарушение способности выбрать адекватные поставленной задаче признаки из многих возможных. Эти аномалии в минимальной степени связаны со способностью учитывать психические состояния окружающих людей и, по-видимому, могут рассматриваться как субклинические проявления нарушений мышления, отражающие действие генов предрасположения к шизофрении.
15. Данные о существовании в структуре нарушений познавательных процессов у больных шизофренией и у здоровых лиц с высоким генетическим риском развития заболевания относительно самостоятельных компонентов, а также об их (компонентов) молекулярно-генетических, нейроморфологических и электрофизиологических коррелятах дают научные основания для выбора методов психофармакологической и психологической профилактики и коррекции когнитивных нарушений при шизофрении.
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
1. Орлова В.А., Демикова Н.С., Озерова Н.И., Алфимова М.В., Трубников В.И. Модели наследования и развития шизофрении (по материалам генеалогических исследований последнего пятилетия) // Социальная и клиническая психиатрия. – 1993. — Т. 3, вып.2. — С. 113-127.
2. Орлова В.А., Голимбет В.Е., Алфимова М.В. и др. Современное состояние и перспективы изучения маркеров наследственного предрасположения к шизофрении // Социальная и клиническая психиатрия. -1993. — Т. 3, вып. 4. — С. 119-134.
3. Alfimova M., Trubnikov V. Psychological variables and genetic predisposition to schizophrenia // Journal of Russian & East European Psychology. – 1994. — V. 32.- P. 53-66.
4. Алфимова М.В., Трубников В.И., Орлова В.А. Наследуемость личностных черт, измеряемых MMPI, в семьях больных шизофренией // Генетика. — 1995. –Т. 31, № 7. — С. 1010-1015.
5. Трубников В.И., Алфимова М.В., Уварова Л.Г., Орлова В.А. Многомерный генетический анализ данных комплексного изучения предрасположенности к шизофрении // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 1995. – Т. 95, № 2. — С. 50-56.
6. Уварова Л.Г., Алфимова М.В., Трубников В.И. Особенности межполушарной асимметрии ЭЭГ покоя и их взаимосвязь с психологическими показателями когнитивной деятельности в семьях больных шизофренией // Физиология человека. – 1995. – Т. 21, № 3. — С.39-49.
7. Alfimova M.V., Trubnikov V.I. A genetic study of cognition and personality in schizophrenic families // Psychiatr. Genetics. – 1995. — V. 5, suppl.1. — Р. 45.
8. Uvarova L.G., Alfimova M.V., Trubnikov V.I. Assessment of heritability of EEG alpha frequency ranges and their relation to memory in schizophrenic families // Psychiatr. Genetics. – 1995. — V. 5, suppl.1. — Р. 65.
9. Алфимова М.В., Трубников В.И. Взаимосвязь коммуникативных особенностей родителей с течением шизофрении у пробанда // XII съезд психиатров России, 1-4 ноября 1995 (материалы съезда). – М., 1995. — С. 284-285.
10. Уварова Л.Г., Алфимова М.В., Трубников В.И., Вавилов С.Б. Генетический анализ спонтанных ЭЭГ и взаимосвязь дельта-активности ЭЭГ с нейроморфологическими и психологическими показателями в семьях больных шизофренией // XII съезд психиатров России, 1-4 ноября 1995 (материалы съезда). – М., 1995. — С. 314-315.
11. Алфимова М.В., Трубников В.И., Уварова Л.Г., Орлова В.А. Генетические аспекты нейропсихологии вербальной памяти при шизофрении // Вестник РАМН. – 1996. — № 4. — С. 39-45.
12. Алфимова М.В., Трубников В.И., Орлова В.А. Особенности проявления экстраверсии и невротизма в семьях больных шизофренией // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 1996. – Т.96, № 3. — С. 32-37.
13. Alfimova M.V., Trubnikov V.I. Associations between cognitive markers of predisposition to schizophrenia and personality traits // Eur. J. Hum. Genet. – 1996. — V. 4, suppl.1. — P. 151.
14. Alfimova M.V., Trubnikov V.I. Parental traits and a course of schizophrenia in an offspring // X World Congress of Psychiatry, Madrid, August 23-28, 1996. Abstracts. – 1996. — V.2. — Р. 71.
15. Uvarova L.G., Alfimova M.V., Trubnikov V.I., Savvateeva N. Inheritance of resting EEG and correlations of EEG with cognitive and CT parameters in schizophrenic families // Eur. Psychiatry. – 1997. — V. 12, suppl. 2. — Р. 216.
16. Alfimova M.V., Trubnikov V.I. Cognitive heterogeneity in schizophrenics and their relatives // 5th World Congress on «Innovations in psychiatry», London, May 19-22, 1998. Abstracts.
17. Uvarova L.G., Alfimova M.V., Trubnikov V.I. EEG indicators reflecting cognitive heterogeneity in families of schizophrenics // 5th World Congress on «Innovations in psychiatry», London, May 19-22, 1998. Abstracts.
18. Alfimova M.V., Trubnikov V.I. Exploring latent dimensions of cognitive impairment in schizophrenic families // Am. J. Med. Genet. – 1998. — V. 81. — P. 537.
19. Uvarova L.G., Alfimova M.V., Trubnikov V.I. Topographical EEG changes during mental tasks associated with genetic predisposition to schizophrenia // Am. J. Med. Genet. – 1998. — V. 81. — P. 495.
20. Алфимова М.В., Уварова Л.Г., Трубников В.И. Электроэнцефалография и познавательные процессы при шизофрении // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 1998. – T. 98, № 11. — C. 55-58.
21. Алфимова М.В., Трубников В.И. Межиндивидуальные различия в особенностях познавательной деятельности больных и лиц высокого риска по шизофрении // Социальная и клиническая психиатрия. – 1999. – T. 9, вып. 2. — С. 5-13.
22. Алфимова М.В., Трубников В.И., Орлова В.А., Брусенцова Л.Н., Бондарь В.В. Генетические предпосылки гетерогенности нарушений познавательной деятельности при шизофрении // Шизофрения и расстройства шизофренического спектра. /Под ред. Смулевича А.Б. — М., 1999. — C. 230-232.
23. Уварова Л.Г., Трубников В.И., Алфимова М.В. Нейрофизиологическая характеристика группы высокого риска при шизофрении по данным исследования ЭЭГ родственников больных // Шизофрения и расстройства шизофренического спектра. / Под ред. Смулевича А.Б. — М., 1999. — C. 347-350.
24. Alfimova M.V., Uvarova L.G., Trubnikov V.I., Savvateeva N.Y. Cognitive, CT, and EEG correlates of verbal fluency in schizophrenic families // XI World Congress of Psychiatry, Hamburg, August 6-11, 1999. Abstracts. – 1999. — V. II. — P. 30.
25. Uvarova L.G., Alfimova M.V., Trubnikov V.I. EEG topographical structure associated with cognitive dysfunction in relatives of schizophrenics // XI World Congress of Psychiatry, Hamburg, August 6-11, 1999. Abstracts. – 1999. — V. II. — P. 173-174.
26. Uvarova L.G., Trubnikov V.I., Alfimova M.V. Genetic study of resting EEG parameters in schizophrenic families // Mol. Psychiatry. – 1999. — V. 4, suppl. 2. — P. S122.
27. Алфимова М.В., Трубников В.И., Бондарь В.В., Орлова В.А. Этиология межиндивидуальных различий по когнитивному дефициту при шизофрении // Второй (Четвертый) Российский съезд медицинских генетиков. Курск, 17-19 мая 2000. – Курск, 2000. — Ч. 2. — C. 79-80.
28. Уварова Л.Г., Трубников В.И., Алфимова М.В. Генетическое исследование параметров ЭЭГ покоя и их динамики при когнитивной деятельности в семьях больных шизофренией // Второй (Четвертый) Российский съезд медицинских генетиков. Курск, 17-19 мая 2000. – Курск, 2000. — Ч. 2. — C. 63-64.
29. Алфимова М.В., Голимбет В.Е., Бондарь В.В., Трубников В.И. Эмоциональное состояние родителей больных шизофренией и его личностные детерминанты // XIII cъезд психиатров России. 10-13 октября 2000 г. (материалы съезда). – М., 2000. — С. 286.
30. Уварова Л.Г., Алфимова М.В., Голимбет В.Е. и др. Характеристика ЭЭГ в отягощенных шизофренией семьях и ассоциация ЭЭГ с полиморфизмом гена серотонинового рецептора (5HTR2A) // XIII cъезд психиатров России. 10-13 октября 2000 г. (материалы съезда). – М., 2000. — С. 372.
31. Alfimova M.V., Golimbet V.E., Aksenova M., Trubnikov V. Genes implicated in dopamine neurotransmission and personality // Int. J. Psychology. — 2000. — V. 35 (3/4). -P. 331.
32. Alfimova M.V., Uvarova L.G., Orlova V.A., Bondar V.V., Trubnikov V.I. Searching for cerebral basis of impaired social interactions in schizophrenia // Int. J. Neuropsychopharmacology. — 2000. — V. 3, suppl. 1. — P. S107.
33. Alfimova M., Golimbet V., Aksenova M. et al. An association study of verbal fluency and DRD2, DAT, and 5HTR2A gene polymorphisms in normal volunteers // Am. J. Med. Genet. – 2000. — V. 96. — P. 507-508.
34. Alfimova M.V., Uvarova L.G., Trubnikov V. Behavioral genetics of cognitive disturbances in schizophrenia // Eur. Psychiatry. – 2000. — V. 15, suppl. 2. — P. 344s.
35. Uvarova L., Golimbet V., Alfimova M. et al. EEG of relatives of schizophrenics: peculiarities and associations with cognitive and CT parameters // Eur. Psychiatry. – 2000. — V. 15, suppl. 2. — P. 358s.
36. Алфимова М.В., Уварова Л.Г., Трубников В.И. Психологические и мозговые механизмы нарушений речевых ассоциативных процессов при шизофрении // Социальная и клиническая психиатрия. – 2001. — Т. 11, вып. 1. — С. 67-74.
37. Алфимова М.В., Трубников В.И., Бондарь В.В. и др. Психометрически выявляемые аномалии личности у родственников больных шизофренией и шизоаффективным расстройством // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2001. – Т. 101, № 8. — С. 100-104.
38. Uvarova L., Golimbet V., Alfimova M., Savvateeva N., Yurov Y. Associations of EEG-measures and 5-htr2a gene polymorphism, CT, and cognitive parameters in relatives of schizophrenics // World J. Biol. Psychiatry. – 2001. — V.2, suppl. 1. — P. 287S.
39. Alfimova M. , Uvarova L., Trubnikov V. Cognitive peculiarities in relatives of schizophrenics: heritability and EEG-correlates // World J. Biol.Psychiatry. – 2001. — V.2, suppl. 1. — P. 284S.
40. Golimbet V.E., Alfimova M.V., Manandyan K.K. et al. 5HTR2A gene polymorphism and personality traits in patients with major psychoses // Eur. Psychiatry. – 2002. — V. 17. — P. 24-28.
41. Alfimova M.V., Bondar V.V., Chubabria K., Muratova A. Сognitive decline and distress in relatives of schizophrenics // XII World Psychiatric Congress. Iokogama, Japan, 2002. Abstracts.
42. Alfimova M.V. Cognition in schizophrenics’ relatives during and beyond age of risk // The 3rd International Conference on Early Psychosis. Copenhagen, 25-28 September, 2002. — Part II. — P.77.
43. Уварова Л.Г., Алфимова М.В., Савватеева Н.Ю. Нейроморфологические и психологические корреляты электрической активности мозга у больных шизофренией и их родственников // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2002. – Т. 102, № 12. — С. 35-40.
44. Алфимова М.В. Роль наследственных факторов в нарушениях высших психических функций при шизофрении // «А.Р. Лурия и психология 21 века». Вторая международная конференция, посвященная 100-летию со дня рождения А.Р. Лурия. Тезисы докладов./ Под ред. Ахутиной Т.В., Глозман Ж.М., Таппера Д. – М., 2002. — С. 3.
45. Алфимова М.В., Голимбет В.Е., Митюшина Н.Г. Полиморфизм гена серотонинового рецептора (5-Htr2a) и продуктивность речевых ассоциативных процессов в норме и при шизофрении // Молекулярная биология. – 2003. — Т. 37, № 1. — С. 68-73.
46. Алфимова М.В., Абрамова Л.И., Бондарь В.В., Каледа В.Г., Голимбет В.Е. Психологические механизмы нарушений общения у больных шизофренией и их родственников // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2003. – Т. 103, № 5. — С. 34-39.
47. Alfimova M , Uvarova L. Cognitive peculiarities in relatives of schizophrenics: heritability and EEG-correlates // Int. J. Psychophysiology. – 2003. — V. 49. — P. 201-216.
48. Голимбет В.Е., Алфимова М.В., Митюшина Н.Г., Асанов А.Ю. Гены серотонинергической системы, особенности поведения и психические нарушения // Медицинская генетика. — 2003. – T. 2, №7. — C. 297-304.
49. Alfimova M.V., Abramova L.I., Barhatova A.I. Mentalizing ability in schizophrenics and their relatives // Am. J. Med. Genet. – 2003. – V. 122B. — P. 82-83.
50. Uvarova L., Alfimova M. Resting EEG correlates of cognitive parameters and EEG reactivity during mental arithmetics in schizophrenics’ families // Am. J. Med. Genet. – 2003. – V. 122B. — P. 84.
51. Алфимова М.В., Абрамова Л.И., Муратова А.А., Чубабрия К.В. Генетический анализ мануальной асимметрии в семьях больных шизофренией // Медицинская генетика. – 2003. — Т.2, № 10. — С. 403.
52. Уварова Л.Г., Алфимова М.В. Корреляции когнитивных показателей с характеристиками ЭЭГ покоя и ее реактивных изменений при счете в уме у больных шизофренией и их родственников // Медицинская генетика. – 2003. — Т.2, № 10. — С. 443.
53. Alfimova M.V., Shcherbatikh T.V., Rogaev E.I., Golimbet V.E. The role of serotoninergic system genes in verbal memory // 28th International Congress of Psychology. Beijing, 8-13 August, 2004. Abstracts.
54. Голимбет В.Е., Алфимова М.В., Митюшина Н.Г. и др. Полиморфные варианты гена рецептора серотонина типа 2А и когнитивные нарушения у больных шизофренией // Генетика в XXI веке: современное состояние и перспективы развития.- М., 2004. — Т. 2. — С. 64.
55. Голимбет В.Е. , Алфимова М.В., Митюшина Н.Г., Фролова Л.П., Шемякина Т.К. Ассоциация локуса Т102С гена 5HTR2A с функциями внимания и памяти у больных шизофренией // Медицинская генетика. — 2004. — T. 3, №7.- С. 340-344.
56. Golimbet V.E., Alfimova M.V., Lyachenko G.L., Kopaneva N.A., Borozdina S.A. Further evidence for the 5HTR2A gene contribution to verbal memory: a study of schizophrenic population // Am. J. Med. Genet. — 2004. — V. 130B (1). – Р. 79.
57. Алфимова М.В. Мануальная асимметрия при шизофрении: связь с познавательными процессами и этиологические аспекты // Социальная и клиническая психиатрия. — 2004. – Т. 14, вып. 2. – С. 44-51.
58. Лежейко Т.В., Алфимова М.В., Бороздина С.А., Абрамова Л.И., Каледа В.Г., Голимбет В.Е. Связь полиморфизма генов дофаминового рецептора (DRD4) и катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ) с управляющими функциями и вниманием в семьях больных шизофренией // XIV съезд психиатров России. 15-18 ноября 2005 г. (Материалы съезда). – М., 2005. — С. 490.
59. Uvarova LG, Alfimova MV. EEG during arithmetic and emotional tasks in schizophrenic families // World J. Biol. Psychiatry. – 2005. — V. 6, Suppl. 1. — P. 229.
60. Уварова Л.Г., Алфимова М.В. Особенности динамики ЭЭГ при когнитивной деятельности, требующей устойчивого внимания (серийное отсчитывание), у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством и их родственников // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2005. — Т. 105, № 8. — С. 41-45
61. Алфимова М.В., Голимбет B.Е., Гриценко И. К. и др. Взаимодействие генов дофаминовой системы и когнитивные функции у больных шизофренией, их родственников и здоровых лиц из общей популяции // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2006. — Т. 106, № 7. — C. 57-63.