Это клинически полиморфное состояние объясняется наличием соединительной ткани во всех органах и обусловлено генетическими дефектами ее морфогенеза в эмбриональном и постнатальном периодах (З.С. Баркаган, 2005; Н.Н. Гладких, А.В. Ягода, 2007). В русскоязычной медицинской литературе чаще используется термин «дисплазия соединительной ткани», что не отражает вовлечения в патологический процесс внеклеточного матрикса соединительной ткани и наследственной природы заболевания (Т.И. Кадурина, 2014).
С позиций био- и генной инженерии ННСТ можно рассматривать как онтогенетическую аномалию развития. Распространенность наследственных нарушений соединительной ткани в человеческой популяции колеблется от 17 до 43% (А.Н. Мартынов, 2011; Г.И. Нечаева, 2012; G.N. Wilson, 2014). Особое место в современной медицине занимают вопросы диагностики и лечебных мероприятий у пациентов с так называемым неклассифицируемым фенотипом (НКФ) наследственных нарушений соединительной ткани. Данная патология встречается с частотой 26–80% и проявляется гетерогенным набором фенотипических признаков наследственных нарушений соединительной ткани, которые, однако, не укладываются ни в одно из попавших в классификационные рубрикаторы дифференцированных заболеваний соединительной ткани (Т.И. Кадурина, 2009).
Общность механизмов формирования множественных проявлений неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани распространяется и на все звенья репродуктивной системы, организация структуры и функции которых зависит от модифицирующего влияния коллагенов и матриксных белков (С.А. Левенец и соавт., 2006; А.Д. Макацария и соавт., 2007; Г.М. Зиятдинова, Д.А. Ниаури, 2010; Г.Т. Сухих и соавт., 2010; Т.Ю. Смольнова, 2011; Н.Е. Кан и соавт., 2013; В.И. Краснопольский и соавт., 2014; J.F. Bravo, C. Wolff, 2006; K. Khair и соавт., 2013).
В патогенезе расстройств и заболеваний репродуктивной системы женщины важное значение имеют ангиопатии и нарушения сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, связанные с неполноценным коллагенообразованием (Н.Н. Гладких, 2007; Л.А. Николаенко и соавт., 2010). С одной стороны, сочетание НКФ ННСТ с геморрагическим синдромом, проявляющимся эпизодами рецидивирующих или массивных кровотечений, считается закономерностью (А.Н. Мамаев, 2006; Л.С. Юдаева, 2006;
S.P. Watson, G.C. Lowe, 2013). С другой – при обследовании подобных пациентов нередко выявляются тромботические изменения в системе гемостаза, обусловленные носительством протромбогенных мутаций и полиморфизмом генов системы гемостаза, фибринолиза и обмена метионина (А.П. Момот, Г.А. Суханова, 2006; К.И. Пшеничная, 2009; Л.Л. Волкова и соавт., 2011; Л.А. Строзенко и соавт., 2013).
Эти разночтения указывают на необходимость методологического рассмотрения вопроса о закономерностях взаимного влияния врожденного и приобретенного риска кровотечений (РК) и риска тромбогенных событий (РТС) в группах пациенток, имеющих и не имеющих НКФ ННСТ. Не менее актуальным и социально значимым является изучение особенностей реализации первой беременности у молодых женщин с НКФ ННСТ, имеющих и не имеющих расстройства менструаций в пубертатном периоде (РМ ПП).
Игнорирование, запоздалое и неадекватное обследование без учета нарушений в системе гемостаза может служить причиной тяжелых, непрогнозируемых осложнений у пациенток с НКФ ННСТ. В то же время разработка программы сохранения качества жизни и благоприятной реализации репродуктивной функции с учетом наличия НКФ ННСТ позволит уменьшить затраты на лечение расстройств менструаций у подростков, снизить частоту геморрагических, тромботических и воспалительных осложнений при беременности и родах и улучшить их исход.
Экономический эффект проводимых мероприятий может быть достигнут на основе персонифицированной программы раннего выявления клинических проявлений НКФ ННСТ и последующего диспансерного наблюдения пациенток в основные критические периоды становления и функционирования репродуктивной системы. Напротив, недоучѐт влияния указанных факторов ведѐт к несвоевременной диагностике прогностически важных состояний, неполноценности профилактических мероприятий и неверному выбору тактики ведения.
Таким образом, изучение особенностей становления и реализации репродуктивной функции у пациенток с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани представляет подлинную актуальность.
Степень разработанности темы. Тема является недостаточно разработанной как в отечественной, так и в зарубежной медицинской науке. Реализация репродуктивной функции у пациенток с наследственными нарушениями соединительной ткани рассматривались ведущими учѐными: Л.В. Адамян, В.И. Краснопольским, О.А. Громовой, Н.Е. Кан, О.В. Козиновой, С.А. Левенец, А.Д. Макацария, А.И. Мартыновым, Л.П. Назаренко, М.А. Перекальской, Г.Т. Сухих, S. Anders, F. Malfait и другими. С учѐтом изменений генома и нарушений кроветворения проблема изучалась З.С. Баркаганом, А.П. Момот, Г.А. Сухановой, C. Boccacio, B. Chen, Corn, M. Esteller, G. Sabatino, S. Wilkening и другими.
Целью исследования явилась разработка комплекса профилактических мероприятий нарушений становления и реализации функции репродуктивной системы у молодых женщин с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
- Определить распространѐнность неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани среди девочек-подростков и молодых женщин, проживающих на территории юго-западной Сибири.
- Представить клинико-анамнестическую характеристику вне и во время беременности у имевших и не имевших проявления неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани.
- Провести сравнительный клинико-лабораторный анализ течения беременности, первых родов и их исходов для матери и ребенка с учетом наличия или отсутствия неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани и расстройств менструаций в пубертатном периоде.
- Оценить роль инфицирования патогенными и условно- патогенными бактериальными и вирусными микроорганизмами в развитии изменений системы гемостаза во время беременности и родов у молодых женщин.
- Выявить значимые предикторы риска кровотечений и риска тромбогенных событий у девочек-подростков и молодых женщин на этапе планирования и во время беременности на основании комплексного изучения молекулярно-генетических и ге- мостазиологических показателей.
- Выделить критерии отбора в группу риска по нарушениям функции репродуктивной системы с учетом неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани и характера изменений системы гемостаза, разработать и апробировать комплекс мероприятий по профилактике нарушений функции репродуктивной системы с учѐтом фармакоэкономического анализа его эффективности.
- На основании полученных данных представить клинические протоколы диспансерного наблюдения девочек в пубертатном возрасте и молодых женщин с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани при планировании, во время беременности, родов и послеродовом периоде.
Научная новизна исследования. Впервые на примере юго- западного региона Сибири показана высокая распространѐнность и семейное накопление множественных проявлений НКФ ННСТ в современной популяции девочек-подростков и молодых женщин, при этом у имевших расстройства менструаций семейный анамнез в ближайших поколениях достоверно чаще отягощен злокачественными новообразованиями, пролиферативными процессами половых органов и тромбогенными событиями в репродуктивном периоде жизни.
Впервые у пациенток с проявлениями НКФ ННСТ идентифицированы предикторы риска кровотечений и тромбогенных событий и рассчитан прогностический коэффициент их возникновения с учѐтом тромбоцитарных параметров. Выявлено носительство более трех протромбогенных полиморфизмов генов белков свѐртывания крови и фибринолиза, мутации гена фактора Лейдена, гена протромбина у имевших расстройства менструаций. Обнаружено, что наличие НКФ ННСТ ассоциировано с наибольшей частотой полиморфизмов генов β- и γ-фибриногена и генов фолатного цикла, а наибольшая частота изменений в геноме – с онкологическими заболеваниями репродуктивных органов у ближайших кровных родственников.
Впервые доказано, что женщины с множественными проявлениями НКФ ННСТ и расстройствами менструаций пубертатного периода имеют более высокую частоту отклонений соматического и репродуктивного здоровья в детстве, в пубертатном периоде, перед зачатием, во время беременности и в течение года после первых родов, а также относятся к группе высокого риска потерь беременности и угрожающих жизни матери и плода осложнений гестационного процесса в результате изменений в системе гемостаза и повышенной предрасположенности к бактериально-вирусному инфицированию генитального тракта.
Новизной явилась разработка прогностической таблицы балльной оценки низкого, среднего и высокого суммарного риска, клинических протоколов преконцепционной подготовки и медицинского сопровождения первой беременности и послеродового периода у молодых женщин с учетом наличия НКФ ННСТ, предикторов риска кровотечений и риска тромбогенных событий, что позволило впервые провести разносторонний фармакоэкономический анализ эффективности их применения.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют шифру специальностей 14.01.01 – Акушерство и гинекология и 14.01.21 – Гематология и переливание крови. Результаты проведенного исследования соответствуют пунктам 1, 2, 3, 4 и 5 паспорта специальности «акушерство и гинекология» и пунктам 2, 3, 4, 5, 10 специальности «гематология и переливание крови».
Теоретическая значимость исследования. Доказана высокая значимость выявления признаков НКФ ННСТ, накопление которых напрямую коррелирует с частотой расстройств менструаций на фоне нарушенного гормонального обеспечения функции репродуктивных органов так же, как и с геморрагическими или тромботическими сдвигами в системе гемостаза. Обоснована необходимость коррекции расстройств менструаций, начиная с пубертатного периода, продолжение профилактических и лечебных мероприятий при планировании беременности у молодых пациенток.
Доказана объективность выявления предикторов риска кровотечений и тромбогенных событий у пациенток с проявлениями НКФ ННСТ, включая молекулярно-генетические маркѐры нарушений в системе гемостаза.
Определены патологические отклонения состояния влагалищного биотопа в сторону преобладания в биоценозе энтерококков и стрептококков,а также более частое инфицирование онкогенными подтипами вируса папилломы человека, вирусом простого герпеса 1-го, 2-го типа и цитомегаловирусом пациенток с НКФ ННСТ. Выявлено, что нарушения биоценоза влагалища ассоциированы с изменениями в системе гемостаза, особенно в группе молодых женщин с НКФ ННСТ, имевших расстройства менструаций в пубертатном периоде. Проведенные исследования с высокой степенью достоверности доказали преимущество применения комплекса профилактических мероприятий у пациенток с НКФ ННСТ в снижении частоты расстройств менструаций в пубертатном периоде, нарушений функции репродуктивной системы с началом репродуктивного возраста, а во время беременности – в обеспечении адекватного развития плаценты, плода и снижении числа акушерских осложнений.
Практическая значимость исследования. Определено, что пациентки с множественными проявлениями НКФ ННСТ должны рассматриваться как группа риска расстройств менструаций в подростковом периоде, воспалительных заболеваний половых органов с началом половой жизни, осложнений течения беременности, родов и их исходов для матери и плода, ассоциированных с геномными и эпигеномными нарушениями синтеза и метаболизма белков системы гемостаза.
Выявлены предикторы, рассчитан прогностический коэффициент риска с учѐтом тромбоцитарных параметров периферической крови и предложен способ прогнозирования кровотечений и тромбогенных событий во время беременности у пациенток с НКФ ННСТ. На основании полученных данных представлены критерии отбора девочек-подростков и молодых женщин с НКФ ННСТ в группу персонифицированного диспансерного наблюдения в течение жизни, особенно на этапе преконцепционной подготовки, в I, II, III триместрах беременности и после родов.
Нужна помощь в написании автореферата?
Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
Разработанные модели амбулаторной и стационарной помощи девочкам-подросткам и молодым женщинам с проявлениями НКФ ННСТ, в том числе с расстройствами менструаций пубертатного периода, рекомендованы для медицинских учреждений, оказывающих лечебную и профилактическую помощь.
Предложены протоколы ведения женщин во время беременности, в родах и в послеродовом периоде с учетом НКФ ННСТ, расстройств менструаций пубертатного периода и предикторов риска кровотечений и тромбогенных событий.
Результаты апробации разработанной программы персонифицированного ведения пациенток доказали ее состоятельность снижением частоты расстройств менструаций пубертатного периода, уменьшением репродуктивных потерь, нормализацией параметров системы гемостаза, возрастанием благоприятных исходов беременности для матери и плода и, тем самым, улучшением качества жизни женщины.
Личный вклад автора в проведенное исследование. Автор лично участвовала в выборе направления исследования, постановке задач, одномоментном и динамическом клиническом и эхографическом обследовании и лечении, а также в родоразрешении пациенток в течение 8 лет, в сборе биологического материала, анамнестических данных, анализе, разработке специальных анкет, в статистической обработке и обобщении полученных результатов, создании формулы риска тромбогеморрагических осложнений при беременности и прогностической шкалы риска нарушений функции репродуктивной системы и возникновения злокачественных новообразований репродуктивных органов. Осмотр новорождѐнных и детей до 3-х лет проводился совместно с педиатром Ю.В. Гурченко. Результаты патоморфологического исследования плаценты проанализированы совместно с патоморфологами В.В.
Кутенѐвой и М.В. Шилкиной. Отбор, направление женщин на исследование гемостаза, изучение параметров гемостаза в Краевом государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Краевая клиническая больница» проводились лично и совместно с сотрудниками Центральной научно-исследовательской лаборатории Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования (ГБОУ ВПО) «Алтайский государственный медицинский университет» к.м.н. И.В. Лыдиной, к.м.н. И.А. Тараненко, О.П. Томилиной. Лично автором подготовлены к печати и опубликованы статьи по теме диссертации.
Методология и методы исследования. Научно- исследовательский проект утверждѐн 30.11.2009 г. (протокол № 10), соответствовал стандартам биоэтического комитета при ГБОУ ВПО
«Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России. Проведение научно-исследовательской работы разработано в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и Правилами клинической практики в Российской Федерации, утвержденными Приказом Минздрава России от 19.06.2003 г. № 266.
Для достижения поставленной цели и решения задач проведено обследование 3446 женщин в возрасте от 13 до 24 лет, имеющих и не имеющих проявления НКФ ННСТ. Из исследования исключены сверстницы, не давшие добровольное информированное согласие на обследование, а также имеющие психические расстройства, аномалии развития репродуктивных органов, синдром поликистозных яичников, хромосомные заболевания, врождѐнные гемофилии, классифицированные формы ННСТ, острые воспалительные процессы.
На I этапе проведено когортное ретроспективное и лонгитудинальное проспективное исследование репродуктивного здоровья женского населения, проживающего на территории юго- западной Сибири в период с 2000 по 2009 гг. Отбор участников выполнен методом кластерной рандомизации: 1284 девочек- подростков в возрасте 13-17 лет; 1779 женщин в возрасте 18-24 лет.
На II этапе осуществлено лонгитудинальное когортное проспективное исследование 480 девочек-подростков и 625 молодых беременных первородящих женщин в период с 2007 по 2010 гг. с выявлением предикторов РК и РТС. Девочки-подростки были рандомизированы на 4 равновеликие группы по 120 человек с учетом НКФ ННСТ и РМ ПП. 1 группу составили подростки с НКФ ННСТ и РМ ПП, 2 группу – с НКФ ННСТ, но без РМ ПП, 3 группу – без НКФ ННСТ и без РМ ПП и 4 группу – без НКФ ННСТ, но с РМ ПП. В числе 625 молодых женщин оказалось 360 беременных с НКФ ННСТ, в том числе 245 – с РМ ПП и 115 – без РМ ПП, 265 беременных без НКФ ННСТ, в том числе 200 – без РМ ПП и 65 – с РМ ПП, что позволило объединить их в выделенные ранее 4 клинические группы.
На III этапе проведено открытое контролируемое проспективное исследование 383 пациенток, у которых использован разработанный комплекс профилактических мероприятий нарушений функции репродуктивной системы. Было отобрано 40 пациенток в пубертатном периоде, 86 молодых женщин при планировании беременности, 257 беременных женщин, распределенных с учетом выделенных групп.
На IV этапе произведѐн сравнительный фармакоэкономический анализ эффективности медицинской помощи 257 беременным, которым был применен разработанный комплекс профилактических и лечебных мероприятий, и 625 беременным, наблюдаемым без применения комплекса.
Для решения 1-й задачи выполнен анализ статистической документации годовых отчѐтов (форма 1230) с 2000 по 2009 гг., анкетирование, антропометрия при рождении и в подростковом возрасте, оценка численности и выраженности внешних (фенотипических) и висцеральных признаков НКФ ННСТ.
Для решения 2-й задачи использован генеалогический метод, выкопировка данных амбулаторных карт пациента, индивидуальных карт беременной и родильницы, историй болезни, родов, историй болезни новорождѐнных, детей 1-3 года жизни, выписки из органов записи актов гражданского состояния о регистрации рождения, о продолжительности жизни и о причине смерти прародителей, родителей, сибсов и полусибсов.
Для решения 3-й, 4-й, 5-й задачи учтены клинико-лабораторные и молекулярно-генетические методы исследования. Проведено определение гемограммы, уровней С-реактивного белка, кальция, магния, железа, щелочной фосфатазы, трансферрина, ферритина, цианокобаламина, фолиевой кислоты, гомоцистеина; уровней свободного тироксина (Т4), тиреотропного гормона (ТТГ), фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), пролактина, эстрадиола, тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС), 17- гидроксипрогестерона на 2–3 день менструального цикла, прогестерона на 21–23 день цикла; наличия иммунитета к возбудителям TORCH-инфекции; маркѐров антифосфолипидного синдрома; свободного β-хорионического гонадотропина (β –ХГЧ), ассоциированного с беременностью протеина плазмы (PAPP-A), показателя отклонения от медианы (МоМ), альфа-фетопротеина (АФП), неконъюгированного эстриола, плацентарного лактогена в 10, 12–13, 15–16 недель беременности.
Углубленное изучение состояния системы гемостаза проведено у девочек-подростков и у женщин в преконцепционном периоде и в 6–13, 14–26 и 27–40 недель беременности с помощью автоматического коагулометра Sysmex CA-1500, агрегометра Chronolog 490-4D (США), флюориметра Fluoroskan Ascent «ThermoFisher SCIENTIFIC» (Финляндия) и иммунотурбодиметрическим методом с использованием реагентов фирмы Helena Biosciences (Великобритания). У 106 пациенток проведен кросс-спектральный анализ носительства протромбогенных мутаций гена F5 Лейдена (1691G>A), гена протромбина FII (20210G>A) и аллельных полиморфизмов генов метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) (C677>Т), гена ингибитора активатора плазминогена (PAI 1) (5G>4G), генов рецепторов тромбоцитарных гликопротеинов GPIа (С807Т), GPIIIа (Leu33pro), GPIbа (VNTR), GPVI (С683Е), генов фибриногена γ FGG (С10034Т), FGB (G455А), выявленных с использованием оборудования Real-Time.
Лабораторная верификация бактериально-вирусного носительства и грибов у пациенток с помощью бактериоскопического исследования окрашенного мазка по Граму, посева отделяемого мочеполовых органов на микрофлору; выявления дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) Human simplex virus 1,2 типа, Cytomegalovirus, Human papillomavirus (онкогенные подтипы), Ureaplasma urealyticum, Micoplasma genitalium, Chlamydia trachomatis методом полимеразно-цепной реакции.
Морфологическое исследование плаценты, пуповины и амниотических оболочек включило определение доминирующего типа строения ворсин и степени морфологической зрелости плаценты по А.П. Милованову.
Нужна помощь в написании автореферата?
Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
Полученные данные анализировали с помощью программного пакета «SPSS Statistics 17.0.1», «Biostat», «Statistica 6.0» Стандартным для проведѐнных исследований считался уровень значимости p, равный 0,05, 0,01, 0,001, 0,0001.
Положения, выносимые на защиту:
1. Неклассифицируемый фенотип наследственных нарушений соединительной ткани определяется почти у трети женского населения юго-западной Сибири в возрасте от 13 до 24 лет. Отличием девочек и молодых женщин с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани является дисгармония полового (в 20,5 раза) и физического (в 2,5 раза) развития, генетические и эпигенетические (в 6,3 раза) тромбогеморрагические события, репродуктивные потери до первых родов (в 6 раз), воспалительные заболевания влагалища (в 6 раз), матки и ее придатков (в 3 раза), аномалии коллагенизированных органов (в 4 раза), семейная отягощенность и личный риск злокачественных и пролиферативных заболеваний. Наибольшую частоту отклонений в состоянии соматического и гинекологического здоровья имеют подростки и молодые женщины с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани и расстройствами менструаций пубертатного периода.
2. Проявления неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани в пубертатном и в преконцепционном периодах у большинства пациенток ассоциируются с риском кровотечений вследствие дизагрегационной тромбоцитопатии в сочетании с низким содержанием основных факторов внутреннего пути и с гипокоагуляцией на конечном этапе свертывания крови. Однако только у пациенток с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани в указанные периоды жизни имеются предикторы риска тромботических событий в виде гиперагрегационного синдрома, гиперкоагуляции и тромбинемии, практически полностью ассоциированных с мутациями и аллельными полиморфизмами генов, кодирующих функционирование участников системы гемостаза и обмена метионина.
3. Течение беременности, первых родов и послеродового периода у женщин с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани, в наибольшей степени у имевших расстройства менструаций пубертатного периода, отличается высокой частотой вирусно-бактериального инфицирования генитального тракта, плаценты и плодных оболочек, дефицита магния, кальция и железа при наличии в I триместре предикторов риска тромботических событий и угрозы выкидыша; во II и III триместре беременности предикторов риска кровотечений, плацентарной недостаточности, преэклампсии; в родах аномалий родовой деятельности, патологии прикрепления плаценты, массивных маточных кровотечений, родового травматизма.
4. Исход родов для плода и новорожденного у женщин с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани характеризуется большей частотой врождѐнных признаков наследственных нарушений соединительной ткани (в 21 раз), ишемических нарушений кровоснабжения головного мозга (в 13,5 раза), гипотрофии (в 10 раз), гнойно- септических заболеваний (в 5,4 раза), перинатальных поражений центральной нервной системы (в 3,2 раза) по сравнению с новорожденными у матерей без неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани. Только у матерей с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани и расстройствами менструаций пубертатного периода имелись перинатальные потери (3,3%) и сепсис новорождѐнных (4,9%).
5. Применение разработанных критериев отбора девочек- подростков и молодых женщин в клинические группы с учетом проявлений неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани и предикторов риска.
тромбогенных событий и кровотечений, а также поэтапное использование комплекса профилактических и лечебных мероприятий с детства до первых родов позволяет уменьшить частоту расстройств менструаций у подростков на 75%, снизить кратность амбулаторных обращений при планировании в 1,2 раза, в I и II триместре беременности в 3 раза, сократить экономические затраты на стационарное лечение по поводу осложнений беременности и родов в 2 раза, уменьшить частоту гинекологических заболеваний в первый год после родов на 24%.
Степень достоверности результатов исследования. Для достижения поставленной цели и решения задач использована система доказательств, учитывающая необходимые условия для достоверного вывода о роли наследственных нарушений соединительной ткани и факторов риска кровотечений и тромбогенных событий в формировании нарушений функции репродуктивной системы у девочек-подростков и молодых женщин. Проведено популяционное описательное, рандомизированное, контролируемое, когортное, кросс-секционное исследование, нерандомизированное с параллельным историческим контролем; исследование случай-контроль, исследование чувствительности и специфичности теста с ортофенантролином и генерации тромбина. Выполненный мета-анализ предполагал проверку научной гипотезы, изложение статистических методов, обсуждение результатов и вытекающих выводов, обеспечивающих уменьшение вероятности случайных и систематических ошибок. Условием проведения научного исследования явилось добровольное информированное согласие пациентов или их родителей, отчѐт о согласии.
Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры гематологии и трансфузиологии факультета повышения квалификации и переподготовки специалистов ГБОУ ВПО
«Алтайский государственный медицинский университет» (12 февраля 2015 г.) и кафедры акушерства и гинекологии Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования (ФГАОУ ВО) «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет» (21 января 2015 г).
Материалы диссертации представлены на Всероссийской конференции «Здоровье женщины» (Москва, 2010), на Международной научно-практической конференции
«Инновационные технологии репродуктивной медицины» (Новосибирск, 2010), на III Всероссийском образовательном конгрессе «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии» Москва, 2010), на Международном конгрессе «Новые технологии в медицине» (Москва, 2011), на Научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы ведения пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани» (Омск, 2011), на Всероссийском Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2011), на Международной научно-практической конференции «Тромбофилические аномалии и акушерские кровотечения» (Томск, 2012), Научно-практическом форуме
«Актуальные проблемы педиатрии. Дисплазия соединительной ткани» (Тверь, 2012), на Межрегиональной научно-практической конференции «Перспективы развития санаторно-курортной помощи и реабилитации в Сибирском регионе» (Белокуриха, 2012), на Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы акушерства и перинатологии» (Томск, 2013), на Всероссийской конференции «Амбулаторно-поликлиническая помощь» (Москва, 2013), на VII Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2013), на I Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Новосибирск, 2013), на V Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани» (Омск, 2013), на Международном конгрессе педиатров (Москва, 2013), на VIII Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2014), на Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы акушерства, гинекологии и перинатологии» (Томск, 2014), на II Международном конгрессе
«Новые технологии в акушерстве, гинекологии, перинатологии и репродуктивной медицине» (Новосибирск, 2015).
Научные положения и практические рекомендации выполненной работы используются при обучении студентов, аспирантов, курсантов кафедры акушерства и гинекологии ФГАОУ ВО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет», в программах региональных, всероссийских семинаров и конференций для врачей акушеров- гинекологов, гематологов, онкологов. Результаты работы внедрены в практическую деятельность медицинских работников ООО «Клиника профессора Пасман».
По теме диссертации опубликовано 55 печатных работ, в том числе 24 – в рецензируемых научных изданиях, изданы монография, учебное пособие, методические рекомендации, авторство в рабочей группе Всероссийских рекомендаций для детей и подростков «Наследственные и многофакторные нарушения соединительной ткани у детей. Алгоритмы диагностики. Тактика ведения», получены 2 патента на изобретение.
Нужна помощь в написании автореферата?
Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 6 глав, 53 таблиц и 59 рисунков, 12 выводов, 13 практических рекомендаций, списка литературы из 240 русскоязычных, 122 иностранных источников, 13 электронных ресурсов и приложений.
I. Основное содержание работы
В главе первой проанализировано современное состояние вопроса о реализации репродуктивной функции и современных подходах к профилактике нарушений функции репродуктивной системы у девочек-подростков и женщин с НКФ ННСТ.
В главе второй показана распространѐнность НКФ ННСТ и клинико-анамнестические особенности у обследованных женщин в подростковом и репродуктивном периоде жизни. Для выявления роли соединительнотканной дисплазии в формировании нарушений репродуктивной функции у девочек-подростков и молодых женщин, впервые пожелавших сохранить беременность, первоначально проведѐн анализ состояния репродуктивного здоровья в когорте пациенток, проживающих на территории юго- западной Сибири (Ключѐвский район Алтайского края). Согласно полученным эпидемиологическим данным, негативные тенденции за первое десятилетие XXI века проявились в сокращении численности женского населения фертильного возраста с 5922 до 4855 (18,0‰), в большей мере за счѐт снижения численности девочек 15–17 лет с 723 до 428 (40,8‰).
Отмеченное динамическое снижение количества девочек 15–17 лет сопровождалось ростом расстройств менструаций в этом возрастном периоде на 24,6‰, что в 4 раза чаще у девочек- подростков с НКФ ННСТ (12,6%). В общей сложности признаки НКФ ННСТ выявлены у 48,5% девочек и у 31,7% молодых женщин, отражая тенденцию к накоплению частоты НКФ ННСТ от поколения к поколению. С другой стороны, повышенная висцеральная и фенотипическая диспластическая стигматизация выявлена в 3,4 и 2,9 раза чаще у девочек с НКФ ННСТ и РМ ПП по сравнению с пациентками с НКФ ННСТ и без РМ ПП (p<0,001). Несмотря на снижение гинекологической заболеваемости с 239,6 в 2001г. до 169,7‰ в 2009 г., у каждой третьей (33,9%) женщины в возрасте 18–24 лет отмечены осложнения беременности по типу угрозы самопроизвольного выкидыша, преэклампсии, кровотечений в послеродовом периоде. Наличие НКФ ННСТ коррелировало с неблагоприятными исходами беременности для плода и новорожденного (r=0,881, p<0,002). Частота репродуктивных потерь за анализируемый период у женщин с НКФ ННСТ колебалась от 9,0 до 17,3%, в том числе за счет самопроизвольных абортов – от 2,8 до 4,1%. Антенатальная гибель плода была нулевой в 2006 г., увеличилась до 11,0‰ в 2007 г. и составила 6,6‰ в 2008 и 2009 гг.
Полученные данные позволили предположить обусловленность отклонений формирования репродуктивной системы у современных молодых женщин нарушенным коллагенообразованием, передаваемым из поколения в поколение. С этих позиций расстройства менструаций в пубертатном периоде могут представлять одну из форм клинической манифестации ННСТ.
Предположение подтвердилось результатами прицельного анализа клинико-анамнестических данных ближайших родственников обследованных девочек и женщин с НКФ ННСТ, которое рассмотрено в главе третьей. Фенотипические и висцеральные признаки мезенхимальной дисплазии в 2,5 раза чаще установлены у родственников 1-й степени родства пациенток с НКФ ННСТ и РМ ПП (81,8%, p<0,0001) по сравнению с родственниками пациенток без НКФ ННСТ и с РМ ПП (33,0%) и в 1,7 раза чаще по сравнению с родственниками пациенток с НКФ ННСТ и без РМ ПП. Обратило внимание в 3,2 раза более частое указание на заболевания эндокринной системы (ожирение и диффузно-узловой зоб) у родителей пациенток (36,5%) с НКФ ННСТ и РМ ПП (p<0,001) в сравнении с родственниками пациенток с НКФ ННСТ и без РМ ПП (11,4%) и злокачественные новообразования (12,8; 8,0; 4,4; 7,0% соответственно выделенным группам).
Как выяснилось, 77,8% кровных родственников пациенток с НКФ ННСТ имели злокачественные новообразования соматических (преимущественно желудочно-кишечного тракта и верхних дыхательных путей) и репродуктивных органов, что в 2,3 раза больше, чем в группе пациенток без ННСТ (33,3%). Найдено, что наивысшей оказалась доля онкологических заболеваний репродуктивных органов у кровных родственников в пересчете на 1000 населения соответствующего возраста в 1 группе (95,0) по сравнению другими группами (2 – 42,0; 3 – 10,0 и 4 – 35,0) пациенток (p<0,0001). Выявленные различия были характерны не только для женщин, но и для мужчин, являющихся родственниками в 1 и 2 поколении.
Генеалогический анализ показал, что онкологические заболевания в органах репродукции (p<0,00001) у кровных родственников в 1 и 2 поколении (p<0,001) ассоциировались с изменениями в геноме пациенток с НКФ ННСТ, для которых характерен риск возникновения тромбоза, в первую очередь у тех, кто имел РМ ПП (см. рисунок).
Тромбогенные события в семьях выявлены у 69,7% пациенток 1 группы и существенно реже во 2 (28,9%), 3 (19,4%) и 4 группах (33,3%). В их числе инсульты указали 4,6; 4,2; 1,5 и 1,7%, инфаркт миокарда – 4,6; 4,3; 2,3 и 2,6, тромбоэмболию лѐгочной артерии – 1,9; 2,2; 1,5 и 1,7%, флеботромбозы – 2,3; 2,4; 0,8 и 0,8%, повторяющиеся атаки ишемической болезни сердца – 26,2; 17,8; 10,0 и 11,0% прародителей пациенток соответственно выделенным группам. Как оказалось, протромбогенные ДНК-полиморфизмы генов свѐртывания крови обнаружены у 97,4, 97,0, 74,2 и 87,5% пациенток указанных групп. Частота полиморфизма метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR (С677T) и ингибитора активатора плазминогена PAI 1 (675 5G>4G) была наибольшей в 1 группе пациенток. Вместе с тем, у каждой второй пациентки 1 группы отмечено носительство более трѐх протромбогенных полиморфизмов генов белков свѐртывания крови, фибринолиза и обмена метионина.
В главе третьей также проанализированы клинико- анамнестические особенности в детстве, подростковом и преконцепционном возрасте у женщин с НКФ ННСТ. С рождения пациентки с НКФ ННСТ, особенно из группы с РМ ПП, имели сниженные показатели здоровья. Перинатальные поражения центральной нервной системы (p<0,0003), гипотрофия при рождении (p<0,02), заболевания нервной системы и ЛОР-органов в детстве (p<0,001) в 1 группе пациенток установлены значимо чаще, чем у девочек с НКФ ННСТ и без расстройств менструаций. Из сопутствующих заболеваний девочек 1 группы отличали аллергические заболевания, соматоформная дисфункция вегетативной нервной системы, хронические заболевания пищеварительной, мочевыделительной и бронхолѐгочной системы. В 1 и 2 группе (p<0,001) аномалии брахиоцефальных сосудов выявлены в 16,5 и 9 раз чаще (19,8 и 13,4%), чем в 3 и 4 группе пациенток (1,2 и 2,2%), варикозное расширение вен нижних конечностей (13,6 и 6,3%), отсутствующее у пациенток без НКФ ННСТ. В момент обследования у девочек с РМ ПП частота лѐгких (80,0%, p<0,00001), тяжѐлых (84,6%, p<0,00001) и крайне тяжѐлых (3,8%, p>0,05) признаков ННСТ оказалась выше по сравнению с пациентками с НКФ ННСТ и без РМ ПП в 4,3; 2,2; 1,6 раза (18,5; 36,2 и 2,3%) соответственно, а выраженность ННСТ (p<0,0001) составила в среднем 8,82±2,78 в 1 и 8,12±2,88 баллов во 2 группе подростков.
Дисгармоничное физическое развитие наблюдалось у 68,7% девочек с НКФ ННСТ и РМ ПП, у 52,5% девочек без диспластической стигматизации, но с РМ ПП, и лишь у 27,9% девочек без НКФ ННСТ и без РМ ПП (p<0,0001). Аналогичные данные получены и при оценке полового развития. Дисгармония полового развития выявлена у 90,0% девочек с НКФ ННСТ и РМ ПП, у 47,5% подростков с РМ ПП без НКФ ННСТ, у 4,4% девочек без НКФ ННСТ и без РМ ПП (p<0,0001). У девочек с НКФ ННСТ (1 и 2 группа) в момент обследования обнаружена гипоэстрогенемия (39,4; 35,1 пг/мл), несмотря на нормативное содержание в плазме крови гонадотропных гормонов. У каждой второй пациентки с НКФ ННСТ определены яичники малого объема, у каждой третьей – эхографические критерии кистозной трансформации яичников (p<0,001). Почти в половине случаев девочки 1 и 2 группы в возрасте 15 лет имели гипоплазию матки (48,8 и 47,6% соответственно), которая в 3 и 4 группе наблюдалась существенно реже – 7,4 и 27,5% соответственно (p<0,01). Значимым отличием пациенток с НКФ ННСТ от сверстниц без НКФ ННСТ явилось частое выявление РМ ПП не только в пубертатном возрасте в 4 раза (50,0 и 12,6%), но и перед первой беременностью в 7,3 раза (26,4 и 3,6%), а также в 1-й год после родов в 3,7 раза (60,0 и 16,0%).
Особенностью анамнеза девочек-подростков с НКФ ННСТ и РМ ПП, преимущественно с аномальными маточными кровотечениями, явилось в 5 раз более частое указание на геморрагии (42,6%), чем у пациенток с РМ ПП без НКФ ННСТ (8,2%). В то же время в группе с НКФ ННСТ без РМ ПП аналогичные анамнестические особенности имели 22,1%, а в группе без НКФ ННСТ и без РМ ПП 7,8% пациенток. Ангиодисплазии (29,7%), носовые и дѐсневые кровотечения (15,3%), телеангиэктазии (12,2%), петехии и экхимозы (11,4%), повышенная кровоточивость при порезах (4,8%), гемангиоматоз (0,8%) имели сильную корреляцию с астеническим типом телосложения (r=0,983; p<0,0001), мышечной гипотонией (r=0,711; p<0,001), соматоформной дисфункцией вегетативной нервной системы (r=0,778; p<0,0001), что оказалось по сравнению с девочками 2 группы (r=0,434; p<0,04; r=0,177; r=0,152; p>0,05) в 6,5; 4,0 и 1,7 раза выше соответственно.
Изучение предикторов риска кровотечений у девочек- подростков с НКФ ННСТ выявило признаки дизагрегационной тромбоцитопатии (80,5%), гипокоагуляции на конечном этапе свѐртывания крови (60,0%), по внутреннему (46,6%) и внешнему (13,3%) пути, снижения активности фактора Виллебранда (66,7%), XIII фибринстабилизирующего фактора (60,4%), VIII фактора (40,0%) и фибриногена (20,0%).
Вместе с тем, у части девочек-подростков с НКФ ННСТ установлены предикторы риска тромботических событий: тромбинемия (20,0%), гиперагрегационный синдром (13,3%), гиперкоагуляция по внутреннему пути и на конечном этапе свертывания крови (по 6,7%). Более того, у 7,7% девочек с НКФ ННСТ и РМ ПП личный анамнез оказался отягощенным тромботическими событиями. Именно эти девочки в 4 раза чаще имели ассоциированную с риском тромботических событий коморбидную патологию в виде транзиторных ишемических атак, синкопальных цефалгий и приступов мигрени в сравнении с девочками с НКФ ННСТ и без РМ ПП (1,2%). Напротив, ни у одной девочки без НКФ ННСТ анамнез не был отягощен указаниями на тромботические события.
Молекулярно-генетическое исследование позволило обнаружить мутации и полиморфизмы генов, кодирующих функционирование участников системы гемостаза, фибринолиза и обмена метионина, у 97,4% пациенток с НКФ ННСТ и у 74,2% девочек без НКФ ННСТ (p<0,0001). У каждой второй пациентки 1 группы выявлено носительство более трѐх протромбогенных полиморфизмов генов белков свѐртывания крови и фибринолиза, особенно высокой оказалась частота полиморфизма гена MTHFR (C677>Т, T/T): у 69,7% в 1 группе, у 50,0% во 2 группе, у 54,8% в 3 группе и 37,5% в 4 группе (Р1-2<0,03; Р1-3<0,0001), также как и гена PAI 1 (675 5G>4G, A/A) в 1, 2, 3 и 4 группе соответственно (69,7; 73,4; 54,8 и 75,0%). Патологическая гомозигота гена фактора V Лейден (Arg506Gln) выявлена только в 1 группе (11,2%), а гетерозигота гена фактора II (G20210A) – только у пациенток с РМ ПП в 1 и 4 группе (5,6 и 6,3%). Частота носительства промоторов, предрасполагающих к тромбозу, у женщин с НКФ ННСТ оказалась в 7,8 раза выше для гена фибриногена FGB β (G455A) и FGG γ (С10034T), в 5 раз – для гена фактора F XI (С222771T), в 2,4 раза выше для гена фактора V Лейдена (Arg506Gln), в 2,3 раза выше для генов, кодирующих тромбоцитарные рецепторы гликопротеинов GpIba (VNTR), GpIa (С807T), GpIIIa(T1565C), (Gp VI (С683Е).
Проведѐнное в последующем лонгитудинальное исследование выявило, что частота воспалительных заболеваний наружных и внутренних половых органов в преконцепционном периоде у женщин с НКФ ННСТ в 3,9 и 6,1 раза выше по сравнению с пациентками без НКФ ННСТ (37,1 и 15,9% в 1 и 2 группах против
9,5 и 2,6% в 3 и 4 группах). Персистирующая бактериально- вирусная инфекция наблюдалась у каждой второй пациентки с НКФ ННСТ и лишь у каждой четвѐртой женщины, не имеющей признаков мезенхимальной дисплазии. Цервицит и вагинит у молодых женщин 1 группы обнаружены в 1,6 раза чаще (37,1%), чем во 2 группе (23,4%), в 6 раз чаще, чем в 3 группе (9,5%) и в 13 раз чаще, чем в 4 группе (1,7%).
Оказалось, что у 12,2 и 8,7% молодых женщин с НКФ ННСТ из 1 и 2 группы первая беременность закончилась (p<0,0001) ранними репродуктивными потерями в виде самопроизвольных абортов, а также неразвивающейся беременности в 2,9 и 2,6%, которые отсутствовали у пациенток 3 группы, а в 4 группе зарегистрированы только самопроизвольные аборты (8,3%). В 1 группе репродуктивные потери оказались чаще в 1,3 раза по сравнению со 2 группой и в 1,8 раза по сравнению с 4 группой.
Пациентки с НКФ ННСТ перед вынашиванием беременности отличались разнонаправленными изменениями в системе гемостаза.
У большинства из них обнаружена высокая частота дизагрегационной тромбоцитопатии (79,2%), гипокоагуляции на конечном этапе свѐртывания (81,3%) и по внутреннему пути (51,6%), снижение активности XIII фибринстабилизирующего фактора (66,7%), фактора Виллебранда (60,4%), VIII фактора (47,9%) и содержания фибриногена (18,8%). Однако часть пациенток с НКФ ННСТ имела предикторы риска тромботических событий: гиперкоагуляцию на конечном этапе свѐртывания крови (18,8%) и по внутреннему пути (6,3%), тромбинемию (17,0%), гиперагрегационный синдром (12,5%). Важно отметить, что молодые небеременные женщины без НКФ ННСТ подобных отклонений не имели.
Нужна помощь в написании автореферата?
Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
В главе четвѐртой рассмотрены особенности течения беременности и еѐ исходов для матери и плода в зависимости от наличия неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани и предикторов риска кровотечений и тромбогенных событий. Особый интерес представил анализ течения беременности, родов и их исходов у первородящих молодых женщин. У женщин с НКФ ННСТ течение I триместра беременности отличалось в 4,2 раза более частой синкопальной цефалгией (12,8%) в сравнении с беременными 3 и 4 группы (3,0 и 3,2%). Наклонность к тромбозам у 15,1% беременных, имевших РМ ПП и у 11,3% без РМ ПП, формирование субхориальной гематомы у 7,8% и 1,7% сопровождались аномалиями прикрепления хориона у 67,3% и 33,9% и угрозой прерывания беременности у 24,9% и 14,8% соответственно в 1 и 2 группе. Эти показатели были от 1,6 до 7,9 раз более высокими, чем у беременных без НКФ ННСТ (p<0,001).
Установлено, что субхориальная гематома по критерию Пирсона у пациенток с НКФ ННСТ достоверно сопряжена по убывающей с пролабированием клапанов, астенической конституцией и миопией, в то время как эпизоды краевой отслойки хориона – с плоскостопием, телеангиэктазиями, нефроптозом и пролабированием клапанов сердца.
У 17,0% из 1 группы и у 12,5% из 2 группы молодых женщин уже с ранних сроков беременности обнаруживались маркѐры гиперагрегационного синдрома, которые отсутствовали у пациенток без НКФ ННСТ. При исследовании функции тромбоцитов в 1 и 2 группе выявлено увеличение агрегационной активности тромбоцитов в ответ на добавление коллагена в сравнении с пациентками в 3 и 4 группе. Сходная тенденция наблюдалась и по результатам оценки спонтанной агрегации тромбоцитов, а также агрегации (в порядке убывания частоты), вызванной аденозиндифосфатом, адреналином, ристомицином, арахидоновой кислотой соответственно (77,4; 77,4; 46,9%, 27,8%). У беременных с НКФ ННСТ в сравнении с беременными без НКФ ННСТ в 4 раза чаще выявлялась гиперкоагуляция по внутреннему пути (34,6% против 9,5%), в 3,6 раза чаще по внешнему пути (38,5% против 9,5%), в 1,6 раза чаще на конечном этапе свѐртывания крови (66,6% против 41,2%). У них же отмечено увеличение эндогенного тромбинового потенциала в 1,3 раза чаще (1949,8±481,02 против 1468,2±379,6 нмоль×мин), признаки тромбинемии в 8,8 раза чаще (35,3 против 4,0%), угнетение фибринолиза в 2,6 раза чаще (44,0 против 16,6%). Активация образования факторов свѐртывания крови проявилась у 60,0% пациенток с НКФ ННСТ из 1 и у 47,0% из 2 группы, повышенным содержанием фибриногена у 37,5 и 30,0%, тромбина, VIII, XIII фактора, активности фактора Виллебранда (6,7; 14,9, 48,0; 18,8%).
Оценка агрегационной активности тромбоцитов к коллагену и уровни β-ХГЧ оказались взаимосвязаны и идентично высокими в группах женщин с НКФ ННСТ (r=0,609) и без НКФ ННСТ (r=0,734). Вместе с тем, во время первой и второй волн инвазии трофобласта у беременных с НКФ ННСТ признаки повышенной тромботической готовности в кровеносном русле ассоциировались со снижением значений β-ХГЧ по сравнению с женщинами без признаков мезенхимальной дисплазии в 3 и 4 группах.
Как и в преконцепционном периоде, у части беременных с НКФ ННСТ в ранние сроки гестации найдены изменения гемостаза, характерные для риска кровотечения: дизагрегационная тромбоцитопатия (42,2%), гипокоагуляция по внешнему, внутреннему пути, на конечном этапе свѐртывания (7,7; 19,2; 26,7%) и снижение фибриногена (14,6%). Эти показатели достоверно отличались от таковых у беременных без НКФ ННСТ (33,3; 4,8; 10,0; 17,2 и 0% соответственно). В 1 и 2 группе отмечено снижение численности моноцитов (4,78±1,44 и 4,76±1,61%) и тромбоцитов (199,9±4,4 и 200,8±5,8×109/л) в периферическом кровеносном русле (p<0,05) в сравнении с пациентками без НКФ ННСТ: в 3 группе (5,52±1,82%; 215,0±4,5×109/л) и 4 группе (5,50±1,74% и 205,9±4,6×109/л) соответственно.
Во всех группах у беременных выявлена лишь слабая корреляционная взаимосвязь между носительством протромбогенных ДНК-полиморфизмов генов и частотой угрозы прерывания беременности, вместе с тем наибольшая корреляционная зависимость установлена между полиморфизмом гена MTHFR (C677>Т, T/T) (r=0,13), а наименьшая – между угрозой прерывания беременности и мутацией гена фактора V Лейдена (Arg506Gln) (r=0,02,p>0,05). Характерно, что высокий уровень корреляции установлен между частотой субхориальной гематомы у беременных 1 группы и носительством полиморфизмов генов Gp1ba (VNTR), GpIa (С807T), GpIIIa(T1565C) и гена PAI 1 (5G>4G, A/A) (r=0,28 и r=0,17; p<0,05).
Гиперкоагуляционные сдвиги в системе гемостаза ассоциировались с микроциркуляторными изменениями в маточно- плацентарном русле. Нарушения кровотока в маточных артериях, подтвержденные с помощью эхографической диагностики, более тесно коррелировали с уровнем фибриногена (r1=0,667; p<0,04) и растворимых фибрин-мономерных комплексов (r1=0,697; p<0,01) у пациенток с НКФ ННСТ, чем у беременных без НКФ ННСТ (r2=0,311; r2=0,220). Концентрация прогестерона в плазме крови, синтезируемого в хорионе и децидуальной оболочке, оказалась меньше у женщин с НКФ ННСТ по сравнению с пациентками без НКФ ННСТ (30340,0±958,10 и 35000,0±1430,62 нг/мл), что свидетельствовало о недостаточной перфузии субэндометриальных слоѐв. Перцентильные значения (4,58 –5,04 МЕ/л) и МоМ (1,53– 1,58) уровней гликопротеинов, участвующих в модуляции иммунного ответа (PAPP-А, АФП) у пациенток с НКФ ННСТ оказались выше (p<0,01) по сравнению с беременными без ННСТ (2,68 – 3,57 МЕ/л) и (1,17 – 1,45) соответственно.
Маркѐры сопряжѐнной с активацией системы гемостаза и повышенным риском тромбообразования системной сосудистой воспалительной реакции эндотелия обнаружены в 1 группе в виде повышения С-реактивного белка (27,3%) в сравнении с 3 группой (12,5%) и фибриногена (p<0,03), значения которого у каждой второй были выше нормативных: в 1, 2 группе в I триместре 31,7 и 28,9% в сравнении с 3, 4 группой (6,7 и 22,2%), во II триместре 66,3 и 57,7% и (33,3 и 66,7%). В то же время, найдена зависимость между концентрацией фибриногена и численностью лейкоцитов крови во II и III триместрах у пациенток с ННСТ: r1Ф/L= 0,625 и r2Ф/L=0,516 (p<0,001). Среди беременных без НКФ ННСТ корреляционная взаимосвязь между данными показателями r3Ф/L=0,316 и r4Ф/L=0,180, p>0,06 оказалась слабой. Отмечено повышение лейкоцитарного индекса интоксикации в 1 и 2 группе (3,14±1,43 и 3,25±1,70) в сравнении с 3 и 4 группой (2,59±0,95 и 2,21±1,03).
Выявленные системные реакции в определенной степени были обусловлены в 2,4 раза более частой вирусно-бактериальной инвазией генитального тракта у беременных с НКФ ННСТ и РМ ПП (60,2 %), чем среди беременных без НКФ ННСТ и без РМ ПП (25,5%). Беременные с НКФ ННСТ были инфицированы Ureaplasma urealyticum чаще, чем не имевшие НКФ ННСТ (20,7 против 7,3%), Micoplasma genitalium (18,8 против 5,8%), Candida
albicans (9,3 против 3,6%) и Human papillomavirus (5,3 против 1,2%). Более того, только у беременных с НКФ ННСТ выявлен в половых путях Streptococcus pyogenes (29,5%), а в респираторных – Human simplex virus 1,2 тип (16,0%) и Cytomegalovirus (11,1%). Важно отметить, что именно вирусно-бактериальное инфицирование нижних половых путей у беременных сильно коррелировало с повышением агрегационной активности тромбоцитов, фибриногена, протромбинового времени и растворимых фибрин-мономерных комплексов. Вместе с тем, наличие Streptococcus pyogenes, Human simplex virus 1,2 типа и Cytomegalovirus было в 5,4 раза чаще ассоциировано с инфицированием плаценты и плодных оболочек, суб- и декомпенсированной плацентарной недостаточностью, а также эхо-признаками нарушения кровотока, сосудистого тонуса в маточно-плацентарном, плодово-плацентарном бассейне и гистологической картиной незрелости ворсин, воспаления и ишемии плаценты.
Послеродовая морфологическая сравнительная оценка структуры плаценты в выделенных клинических группах позволила выявить, что у беременных с НКФ ННСТ достоверно чаще (p<0,001) обнаружена незрелость (61,0 и 54,8% против 14,3 и 17,6%) и инфицирование ворсин (30,5 и 32,2% против 5,7 и 29,4%) с излишним накоплением на их поверхности фибриноида (31,7 и 19,4% против 14,3 и 17,6%) соответственно сравниваемым четырем группам. Эти изменения усугубили имеющуюся у беременных с НКФ ННСТ плацентарную недостаточность и привели к более выраженному антенатальному страданию их плода.
Характерной особенностью гестационного процесса у женщин с НКФ ННСТ явилось не только более частое возникновение угрозы выкидыша в I, но и во II триместре (28,6%), что в 2,7 раза оказалось чаще по сравнению с пациентками без НКФ ННСТ соответственно (10,5%). В 1 группе признаки истмико-цервикальной недостаточности обнаружены у 12,3% беременных, что оказалось в 4,4 раза чаще (p<0,03), чем в 3 группе (2,8%) и в 3,4 раза чаще (3,6%), чем в 4 группе. Пациентки с НКФ ННСТ по сравнению с беременными без НКФ ННСТ в 6,4 раза чаще перенесли преэклампсию (14,7 против 2,3%), в 3,9 раза чаще отѐки беременных (22,3 против 5,6%), в 3,4 раза чаще первичную (19,7 против 3,2%) и вторичную (22,5 против 6,6%) плацентарную недостаточность. У них в 1,3 раза чаще выявлена задержка внутриутробного развития плода (29,8 и 15,5%). В 1,5 раза чаще патологические состояния плода обусловили необходимость предоставления медицинской помощи в 1 группе (52,3%) в сравнении с 2 группой (26,0%) и в 4,3 раза с 3 и 4 группой (12,2 и 11,9%). Наряду с этим, только у женщин с НКФ ННСТ и РМ ПП (1 группа) возникла эклампсия (2,7%) и преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (2,4%).
Течение II и III триместра беременности существенно (p<0,001) отличалось у пациенток с НКФ ННСТ (1 и 2 группа) состоянием тромботической готовности: гиперагрегационным синдромом (21,1% и 10,5%), увеличением фибриногена вo II триместре (65,3 и 33,3%), в III триместре (50,0 и 37,6%), гиперкоагуляцией по внешнему (7,7 и 4,8%), внутреннему пути (19,2 и 11,0%), на конечном этапе свѐртывания крови (56,1 и 42,4%), а также угнетением фибринолиза (50,0 и 7,8%), активности протеина С (27,6 и 22,0%), уменьшением антитромбина (68,9 и 34,8%). Повышение уровней тромбинемии вследствие активации свѐртывания и расслоения фибриногенового пула установлено у каждой третьей беременной 1 и 2 группы, что в 1,8 и 1,3 раза чаще в сравнении с беременными 3 и 4 группы. В то же время у некоторых беременных отмечены предикторы риска кровотечений: снижение агрегационной активности тромбоцитов во II триместре в 3 (48,4 и 16,1%), в III триместре в 2,5 раза чаще (55,9 и 21,8%), уменьшение генерации тромбина в 4,5 (75,0 и 16,6%), гипокоагуляция по внешнему в 3,6 (34,6 и 9,5%), внутреннему пути в 4 (38,5 и 9,5%), на конечном этапе свѐртывания в 2,8 раза чаще (25,7 и 9,1%) в сравнении с пациентками без НКФ ННСТ. В поздние сроки беременности (p<0,01) эндогенный тромбиновый потенциал оказался в 1,4 раза меньше (1581,0±568,5 нмоль×мин) в сравнении с пациентками без НКФ ННСТ (2277,83±426,8 нмоль×мин). Пиковая концентрация тромбина (ПКТ) (p<0,05) для развѐртывания каскада коагуляции у женщин с НКФ ННСТ к окончанию беременности оказалась в 1,2 раза ниже (342,44±59,86 и 414,70±91,58 нмоль/л) в сравнении с беременными без НКФ ННСТ. С увеличением срока беременности время запаздывания и окончания генерации тромбина, длительность процесса образования тромбина оказалось существенно меньше у пациенток с НКФ ННСТ в сравнении с пациентками без НКФ ННСТ. Увеличение времени самосборки фибрин-мономеров отличало 45,7% пациенток с НКФ ННСТ и РМ ПП, что в 1,8 раза было больше, чем у беременных 4 группы (25,0%), и не различалось у пациенток 2 (56,1%) и 3 (42,4%) группы. Значения времени самосборки фибрин-мономеров имели средней степени корреляцию с уровнем фибриногена (r1=0,756) и растворимыми фибрин-мономерными комплексами (РФМК) (r1=0,567).
Статистически значимые различия во II и III триместре беременности проявились в повышении D-димера, частота которого в 1 группе составила 80,3%, во 2 – 50,2%, что в 8 и 5 раз выше, чем в 3 и 4 группах (по 10,0%). Угнетение XIIа-калликреин-зависимого фибринолиза в 46,6% случаев и гиперпродукция VIII фактора наблюдались в 1 и 2 группе (6,7 и 5,0%), в то время как в 3 и 4 группах отсутствовали. У беременных 1 и 2 группы значения (Me±m) XIIа-калликреин-зависимого фибринолиза (p>0,05) составили 12,62±3,46 и 9,98±1,85(мин.), плазминогена (p<0,001) соответственно 121,57±17,18% и 114,2±16,38%, в сравнении с 3 и 4 группой 10,64±2,09, 9,22±1,39 (мин.) и 124,28±5,11 и 126,2±9,39%.
Беременные с НКФ ННСТ в 2 и 1,6 раза чаще имели дефицит антитромбина III и снижение активности протеина С (p<0,001).
Количество пациенток с гипергомоцистеинемией в 1 и 2 группе в 2,1 и 2,3 раза чаще (p<0,01) выявлено (42,9 и 46,2%) в сравнении с пациентками 3 и 4 группы соответственно (20,0 и 14,3%). Переходу из протромбогенного в тромбогенное состояние в поздние сроки гестации у беременных с НКФ ННСТ 1 и 2 группы способствовало более низкое (p<0,0001), чем у беременных 3 и 4 группы, содержание микро- и макроэлементов в плазме крови (p<0,05): магния (0,72±0,07 и 0,78±0,05 против 0,82±0,05 и 0,81±0,04 ммоль/л), кальция (2,25±0,09 и 2,29±0,17 против 2,35±0,07 и 2,34±0,11 ммоль/л), цинка по уровню фермента щелочной фосфатазы (51,15±16,30 и 52,42±15,74 против 70,13 ±15,45 и
63,3±8,46 Ед/л), сывороточного железа (10,9 и 10,8 против 11,2 и 13,1 мкмоль/л). Прогрессирование несостоятельности кроветворной системы во время беременности за счѐт железодефицитной анемии средней степени тяжести (p<0,01) отличало женщин с НКФ ННСТ и РМ ПП (15,1%) от пациенток 2, 3 и 4 группы соответственно (7,8; 5,0 и 8,9%).
Течение родов у женщин с НКФ ННСТ характеризовалось в 3,6 раза чаще аномалиями родовой деятельности (43,7%) в сравнении с пациентками без НКФ ННСТ (11,9%). Если в 1 и 2 группах патологический прелиминарный период имел место у 6,1 и 5,3%, первичная слабость родовой деятельности – у 12,1 и 10,8%, вторичная – у 9,1 и 9,6%, а слабость потуг – у 7,6 и 7,0% рожениц, то в 3 и 4 группе без НКФ ННСТ у 1,8 и 2,2%; у 2,6 и 5,9%; у 2,6 и 3,6% и у 3,0 и 3,6% женщин соответственно установлены аномалии родовой деятельности. При идентичности дискоординированной родовой деятельности частота стремительных родов в 4,8 раза оказалась выше (p<0,001) у пациенток в 1 и 2 группе (5,8 и 4,6%), чем в 3 и 4 группе (1,2 и 1,6%). Кроме того, перенашивание беременности отличало молодых женщин (p<0,03) с НКФ ННСТ (8,0 и 6,8%) в сравнении с пациентками без НКФ ННСТ в 3 и 4 группе (2,2 и 3,9%). Частота преэклампсии в родах (p<0,0001) в 1 и
Нужна помощь в написании автореферата?
Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
2 группе оказалась в 5,8 и 5,7 раза выше (36,0 и 34,2%) по сравнению с женщинами в 3 группе (6,2%) и в 1,9 раза по сравнению с 4 группой (18,1%). Эклампсия ухудшила течение родов у 2,7% женщин 1 группы, в остальных группах указанное осложнение беременности отсутствовало.
Послеродовый период сопровождался флеботромбозом у 1,2% пациенток 1 группы и массивными кровотечениями с объѐмом кровопотери более 1000 мл у 19,2%, которые отсутствовали у пациенток без НКФ ННСТ. Патология прикрепления плаценты (4,2%), маточные кровотечения с объѐмом кровопотери 500-999 мл (13,1%), травматизм мягких родовых путей 2 степени (6,4%), экстренное оперативное родоразрешение (18,2%) проявились существенно чаще, чем у родильниц 2, 3 и 4 группы (p<0,001).
Исход родов для плода у женщин характеризовался «маловесностью» для срока беременности и внутриутробной гипоксией в 1 (29,3%, p<0,001) и 2 (25,8%, p<0,008) группе, что более чем в 9 раз выше по сравнению с пациентками в 3 и 4 группе соответственно (2,8 и 11,8%). Перинатальные потери отмечены лишь в 1 группе женщин (антенатальная гибель плода 2,6%; неонатальные потери 0,7%). В остальных группах новорожденные были живыми. Перинатальные поражения центральной нервной системы и ишемические нарушения головного мозга (p<0,0004) составили у новорождѐнных 1 группы 26,9%, что в 2,5 раза выше, чем у родильниц 2 и 4 группы (10,4 и 10,7%) и в 3,2 раза, чем 3 группы (8,5%). Каждый девятый ребѐнок у матери с НКФ ННСТ и РМ ПП родился с признаками недоношенности или переношенности (11,1%) (p<0,05), что в 2 раза чаще, чем во 2 группе (5,2%), и в 4 раза чаще, чем в 3 и 4 группе (2,5 и 3,1%). Признаки морфофункциональной незрелости и гипотрофии имели 25,7% новорождѐнных детей у родильниц 1 группы, 7,8% из 2, 9,5%
из 3 и 9,2% из 4 группы. Здоровыми были рождены лишь 12,7% новорождѐнных 1 группы, что оказалось в 5,1 раза меньше в сравнении с 3 группой (65,0%), в 4,1 раза с 2 группой (52,2%) и в 3,6 раза с 4 группой (46,2%). Внутриутробное инфицирование новорождѐнных в 1 группе сопровождалось пневмонией и сепсисом (4,5 и 4,9%) по сравнению с детьми 2, 3, и 4 группы соответственно реже (1,7 и 0,9%), (0 и 0,5%), (1,5 и 1,5%).
В периоде младенчества у 41,2% детей, рождѐнных женщинами с НКФ ННСТ, преобладал атопический дерматит (p<0,001), что оказалось в 1,7 раза чаще, чем у детей 3 группы (24,1%). В первые годы жизни у 21,6 и 13,8% детей 1 и 2 группы наблюдались железодефицитные анемии, которые в 3 и 4 группе отсутствовали (p<0,0001). В периоде раннего детства частота заболеваний верхних дыхательных путей в 1 и 2 группе (13,7 и 10,3%) превышала
(p<0,0001) таковые в 3 и 4 группе (1,2 и 1,2%) соответственно в 11,2 и 8,5 раза. Каждый третий ребѐнок из 1 группы (27,5%) имел (p<0,002) признаки ННСТ: врождѐнные пороки и малые аномалии развития коррелировали с ННСТ у матерей (r=0,897) в 15,7% случаев, во 2, 3 и 4 группе признаки ННСТ у детей (p<0,0001) составили соответственно (6,9, 1,3 и 1,1%).
В 1-й год после родов у женщин с НКФ ННСТ в 1 и 2 группе (p<0,0001) установлена цервикальная эктопия (36,2 и 25,9%), неспецифический (p<0,02) цервицит (23,4 и 18,5%), воспалительные заболевания органов малого таза (10,6 и 13,0%), расстройства менструаций (60,0 и 25,0%). У пациенток в 3 и 4 группе аналогичные заболевания выявлены существенно реже – 0 и 14,3%, 5,3 и 11,4%, 16,0 и 15,6% соответственно указанным нозологиям. Признаки вирусно-бактериального инфицирования генитального тракта в 1-й год после родов обнаружены в 1, 2 группе у 23,4 и 10,6% женщин, что оказалось в 4,4 и 10,6 раза чаще, чем у женщин без НКФ ННСТ из 3, 4 группы (5,3 и 0%).
В главе пятой представлены данные разработки и клинической апробации комплекса профилактических мероприятий у девочек в подростковом возрасте, у женщин в преконцепционном периоде, во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Применение медикаментозных и физических мероприятий с учѐтом лабораторной диагностики имело конечной целью обеспечение благополучного становления и реализации репродуктивной функции у пациенток с НКФ ННСТ. Комплекс мероприятий подразумевал ведение каждой пациентки с принятием во внимание доминирующего варианта изменений гемостаза: тромботического и/или геморрагического, способствующего возникновению расстройств менструаций, осложнений беременности.
На основании математического моделирования был разработан способ прогнозирования тромбогеморрагических осложнений у пациенток с НКФ ННСТ. Расчѐт формулы предполагает вычисление коэффициента риска тромбогеморрагических осложнений по взаимному влиянию тромбоцитарных параметров:
(MPV – средний объѐм тромбоцитов, PDW – ширина распределения тромбоцитов по объѐму, PLT – количество тромбоцитов, участвующих в формировании тромба, PCT – тромбокрит, отражающий долю объѐма цельной крови, занимаемую тромбоцитами). Средние референсные значения при расчѐте данного показателя оказались в диапазоне 0,22 – 0,73. При R<0,2 возрастает риск геморрагических осложнений (кровотечений), при R>0,7 – риск тромботических осложнений.
Наряду с этим предложена совокупная балльная оценка риска нарушений функции репродуктивной системы и/или возникновения злокачественных новообразований женских половых органов и молочных желѐз у женщин с НКФ ННСТ с учетом представительства генетических факторов тромбогенного и /или риска развития кровотечений, анамнестических данных и клинических признаков (низкий риск – от 1 до 4, средний – от 5 до 15, высокий – 16 и более баллов).
Выявление предикторов риска кровотечений и снижения агрегационной активности тромбоцитов, признаков активации фибринолиза и кровотечения из половых путей являлось показанием для назначения ингибиторов фибринолиза кратковременными курсами, мембраностабилизатора, гепатопротектора совместно с восполнением дефицита микро- и макроэлементов в пубертатном возрасте, до и во время беременности в I, II, III триместре, а в родах – тромбоцитарной, эритроцитарной массы и свежезамороженной плазмы.
Использование гепаринотерапии оказалось необходимым у пациенток с НКФ ННСТ и риском тромботических событий во всех триместрах с учетом уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов, признаков гиперагрегационного синдрома и гиперкоагуляции внутреннего, внешнего и конечного путей свѐртывания крови. Кроме того, добавлялся гепатопротектор, ангиопротектор, мембраностабилизатор, по показаниям аутоплазма, криосупернатантная или свежезамороженная плазма. Проведенные мероприятия позволили сократить частоту лабораторного и инструментального исследования и длительность стационарного лечения (см. таблицу).
Применение указанного комплекса у 40 девочек-подростков с НКФ ННСТ способствовало нормализации менструального цикла в 75% случаев, у 86 женщин наступлению желанной беременности, у 148 беременных благополучному исходу беременности, родов. Проведѐнные мероприятия позволили избежать декомпенсированной плацентарной недостаточности, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, пре- и эклампсии, флеботромбоза, кровотечений в послеродовом периоде и перинатальных потерь.
Сравнительный фармакоэкономический анализ течения и исходов беременности выявил снижение кратности амбулаторных обращений по поводу расстройств менструаций в 1,2 раза, сокращение экономических затрат на стационарное лечение по поводу осложнений беременности и родов в 2 раза, снижение частоты угрозы невынашивания беременности в I (с 24,9 до 16,4%), II (с 28,6 до 21,8%) и III триместре беременности (с 9,8 до 1,8%), компенсированной плацентарной недостаточности на 4,1%, субкомпенсированной – на 2,9%, задержки внутриутробного развития плода на 3,5%, отѐков беременных на 1,7%, преэклампсии на 1,1%, гипоксических и перинатальных поражений новорождѐнных на 27,7%, уменьшение нахождения пациентки в акушерском стационаре после самопроизвольных родов на 0,5 дней, после кесарева сечения на 0,2 дня, ограничение объѐма трансфузии криосупернатантной плазмы в 4,6, свежезамороженной плазмы в 3,4, эритроцитарной массы в 3,2 раза.
Нужна помощь в написании автореферата?
Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
Коэффициент эффективности лечения (Кэ = стоимость стационарного лечения / число эпизодов стационарного лечения) у пациенток 1 группы составил 8,97, во 2 и 3 группах соответственно
8,38 и 8,40 (p<0,00001).
В главе шестой систематизированы и обобщены полученные результаты.
II. Заключение
По итогам проведѐнного исследования были сделаны следующие выводы:
1. Неклассифицируемый фенотип наследственных нарушений соединительной ткани среди жительниц юго-западной Сибири выявляется у 48,5% подростков и у 31,7% молодых женщин, имеет преимущественно умеренную степень выраженности висцеральных и визуальных признаков, ассоциируется у 50% девочек с расстройствами менструаций и у 33,9% женщин с осложнениями беременности.
2. Женщин с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани вне зависимости от возраста отличает в 5 и 3,6 раза более часто наличие в семейном анамнезе геморрагических и тромбогенных событий, в 3,5 и 2,9 раза – злокачественных новообразований репродуктивных, соматических органов, в 3,2 раза – эндокринных заболеваний, в 2,5 раза – аналогичных признаков мезенхимальной дисплазии.
3. Особенностью личного анамнеза пациенток с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани является более частое дисгармоничное половое и физическое развитие, стойкий характер расстройств менструаций в пубертатном периоде, перед вынашиванием беременности и в 1-й год после родов, наличие репродуктивных потерь в ранних и поздних сроках беременности, тромботические и геморрагические события.
4. Неклассифицируемый фенотип наследственных нарушений соединительной ткани у подростков и молодых женщин ассоциирован с высокой частотой воспалительных заболеваний наружных и внутренних половых органов вирусно-бактериальной природы, сильно коррелирующих с гемостазиологическими показателями риска тромбогенных событий вне и во время беременности, инфицированием плаценты и плодных оболочек, суб- и декомпенсированной плацентарной недостаточностью.
5. Характерной особенностью течения беременности у женщин с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани является в 4,2 раза более частое возникновение угрозы выкидыша в I триместре, в 2,7 раза – во II триместре, в 6,4 раза – преэклампсии, в 6,1 – первичной и в 3,4 раза – вторичной плацентарной недостаточности, в 3,9 раза – отѐков беременных, в 1,9 раза – задержки внутриутробного развития плода, но только у женщин, имевших расстройства менструаций в пубертатном периоде, возникли такие осложнения как субхориальная гематома в I триместре (7,8%), эклампсия (2,7%) во II и III триместре, патологическое прикрепление (4,2%) и преждевременная отслойка плаценты в III триместре (2,4%).
6. Беременность у молодых женщин с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани, особенно у имевших расстройство менструаций в пубертатном периоде, развивается в условиях более выраженного, чем у женщин без мезенхимальной дисплазии, дефицита магния, кальция, железа, цинка, гипергомоцистеинемии, сопряжена с более частым вирусно-бактериальным инфицированием нижних половых путей и рецидивирующими тромбогеморрагическими событиями.
7. Особенностью течения родов и послеродового периода у женщин с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани явились аномалии родовой деятельности (43,7%), массивные акушерские кровотечения (19,2%) в родах и флеботромбоз (1,2%) в послеродовом периоде.
8. Гемостазиологическими предикторами кровотечений у подростков и молодых женщин с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани вне зависимости от возраста являются дизагрегационная тромбоцитопатия, значения коэффициента риска тромбогеморрагических осложнений (R)<0,2, гипокоагуляция по внешнему, внутреннему пути, на конечном этапе свѐртывания крови, погранично низкие значения факторов внутреннего пути свѐртывания крови, наличие типичных мутаций и полиморфизмов генов, кодирующих функционирование участников гемолитических реакций системы гемостаза.
9. Гемостазиологическими предикторами тромбогенных событий у пациенток с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани, начиная с пубертатного возраста, являются тромбинемия со значениями коэффициента риска тромбогеморрагических осложнений (R)>0,7, гиперкоагуляция по внутреннему, конечному пути свертывания крови, мутации и полиморфизмы генов, кодирующих функционирование участников тромботических реакций системы гемостаза и обмена метионина.
10. Особенностью детей, рожденных пациентками с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани, является в 21 раз более частое присутствие врождѐнных признаков наследственных нарушений соединительной ткани, в 13,5 раза – ишемических нарушений кровоснабжения головного мозга, в 10 раз – гипотрофии, в 5,4 раза – гнойно- септических заболеваний по сравнению с новорожденными у матерей, не имевших наследственных нарушений соединительной ткани, к тому же перинатальные потери и сепсис отмечены только у детей женщин с мезенхимальной дисплазией и расстройствами менструаций пубертатного периода (3,3 и 4,9%).
11. Применение критериев отбора в группу высокого риска тромбогеморрагических событий с учѐтом изменений в системе гемостаза и использование комплекса профилактических мероприятий позволяет снизить частоту расстройств менструаций в пубертатном периоде на 75%, в первый год после родов на 24%, избежать неразвивающейся беременности, декомпенсированной плацентарной недостаточности, эклампсии, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, массивных послеродовых кровотечений, флеботромбоза, ранних и поздних перинатальных потерь.
Нужна помощь в написании автореферата?
Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
12. Экономическая эффективность применения комплекса профилактических и лечебных мероприятий у пациенток с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани заключается в снижении кратности амбулаторных обращений по поводу расстройств менструаций в 1,2 раза, сокращении экономических затрат на стационарное лечение осложнений беременности, родов в 2 раза, уменьшении времени пребывания в акушерском стационаре после самопроизвольных и оперативных родов на 0,5 и 0,2 койко-дня, ограничении объѐма трансфузии криосупернатантной и свежезамороженной плазмы во время и после родов в 4,6 и 3,4 раза, эритроцитарной массы в 3,2 раза.
На основе сделанных выводов были сформулированы следующие рекомендации:
1. При профилактических осмотрах девочек-подростков важно выявить и провести оценку выраженности неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани для выделения их в группу риска нарушений функции репродуктивной системы и диспансерного наблюдения.
2. При выявлении расстройств менструаций в обследование девочек-подростков следует включить определение коэффициента тромбогеморрагических событий, с учетом которого дополнить обследование оценкой гемостазиограммы и генетических маркеров тромботических событий по показаниям. Необходимо обязательное проведение профилактических мероприятий и корригирующей ритм и характер менструаций терапии с учѐтом доминирующего типа изменений в системе гемостаза.
3. При передаче девочки-подростка в возрасте 18 лет во взрослую амбулаторно-поликлиническую сеть гинеколог детского и подросткового возраста должен информировать участкового акушера-гинеколога о типе наследственных нарушений соединительной ткани, особенностях личного и семейного анамнеза с указанием тромбозов и/или геморрагических событий, онкологических и эндокринных заболеваний, о характере расстройств менструаций, гинекологических заболеваниях, особенно вирусно-бактериальной природы, оперативных вмешательствах и выявленных отклонениях в системе гемостаза.
4. При выявлении неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани и предикторов риска кровотечений и/или тромбогенных событий у молодых женщин с расстройствами менструаций и у первобеременных женщин в комплекс стандартного обследования необходимо включить оценку агрегационной активности тромбоцитов (спонтанную и с добавлением индукторов: адреналин, аденозиндифосфат, коллаген, ристомицин), активности факторов свѐртывания крови (I, VIII, XIII, фактор Виллебранда), генерации тромбина, показателей внешнего, внутреннего, конечного путей свѐртывания крови, активности естественных антикоагулянтов и осуществить коррекцию нарушений с учѐтом комплекса профилактических мероприятий.
5. Коррекцию расстройств менструаций необходимо проводить с восполнением дефицита витаминов, микро- и макроэлементов в плазме крови, с использованием мембраностабилизатора и гепатопротектора с учѐтом предикторов риска кровотечений и/или тромбогенных событий и типа эстрогенной насыщенности с предпочтительным использованием синтетических гестаген содержащих препаратов при недостаточности лютеиновой фазы. В процессе лечения целесообразно наблюдение гинекологом 1 раз в 3 месяца, консультации смежных специалистов с учѐтом сопут-ствующей патологии 1 раз в год, гематологом 1 раз в 6 месяцев.
6. В преконцепционном периоде пациенткам с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани и предикторами риска кровотечений и/или тромбогенных событий необходимо провести геномное выявление мутаций и/или полиморфизмов генов системы гемостаза, фибринолиза и обмена метионина, исследование системы гемостаза, обследование на TORCH-инфекции, а также бактериально-вирусные инфекции генитального тракта. Ведение в предгравидарном периоде пациентки должно включать нормализацию параметров репродуктивных гормонов, системы гемостаза, метаболизма коллагена, функционирования женских половых, внутренних органов и почек, молочных, щитовидной же- лѐз, элиминацию бактериально-вирусных возбудителей с контролем обсеменѐнности 1 раз в 6 месяцев и восстановления влагалищного биотопа.
7. Начиная с ранних сроков беременности, у женщины с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани и предикторами риска кровотечений и/или тромбогенных событий необходимо провести определение параметров агрегации тромбоцитов (спонтанной и с добавлением индукторов: аденозиндифосфат, адреналин, коллаген, ристомицин), показателей внутреннего и внешнего, конечного путей свѐртывания крови (активированное парциальное тромбопластиновое время, протромбиновое время, время самосборки фибрин-мономеров), факторов свѐртывания (фибриноген, VIII, XIII), генерации тромбина (эндогенный тромбиновый потенциал, пиковая концентрация тромбина), показатели фибринолиза (растворимые фибрин-мономерные комплексы, XIIа-калликреин-зависимый фибринолиз, плазминоген), количество физиологических антикоагулянтов (антитромбин III, протеин С), при полиморфизмах генов фолатного цикла – гомоцистеин.
8. С ранних сроков беременности у женщины с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани и предикторами риска кровотечений и/или тромбогенных событий необходимо определить уровни гормонов фетоплацентарного комплекса (ассоциированный с беременностью протеин плазмы, β-хорионический гонадотропин, альфа-фетопротин, неконъюгированный эстриол, прогестерон, плацентарный лактоген) и микро- и макроэлементы плазмы крови (магний, кальций, железо, цинк, цианокобаламин, фолиевая кислота).
9. Прогноз тромбогеморрагических осложнений у пациенток с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани и предикторами риска следует проводить с учѐтом показателя риска тромбогеморрагических осложнений (R) в I, II, III триместре. Параметры R<0,2 являются показанием для профилактической терапии в связи с риском кровотечения, R>0,7 – тромбогенных событий.
10. Контроль показателей системы гемостаза вне беременности следует проводить 1 раз в 6 месяцев, во время беременности в I (5, 8, 12 неделя), II (22, 24–26 неделя) и III триместре (32–34, 36, 38–39 недель) и после родов в первые 30 дней; гомоцистеина – в 1 и 2 половине беременности и после родов через 30 дней. При гиперагрегационном синдроме контроль терапии антиагрегантами необходимо осуществлять 1 раз в 10 дней, при тромбинемии – через 7–10 дней от начала применения гепаринотерапии.
11. При планировании и во время беременности профилактику нарушений функции репродуктивной системы у пациенток с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани проводить с учѐтом предикторов риска кровотечений и/или тромбогенных событий. На фоне восполнения микро- и макроэлементов при геморрагическом варианте использовать гепатопротектор, мембраностабилизатор в течение всей беременности, по показаниям гемостатические препараты. При тромботическом варианте – гестагенные препараты до 22 недель беременности, гепаринотерапию, ангиопротектор во II и III триместре, гепатопротектор и мембраностабилизатор в течение всей беременности.
12. Во время родов у пациенток с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани и предикторами риска кровотечений необходимо комплексное назначение гепатопротектора, мембраностабилизатора. Аутоплазма, свежезамороженная плазма, тромбоцитарная и эритроцитарная масса используются по показаниям. У пациенток с предикторами риска тромбогенных событий, наряду с применением гепатопротектора, ангиопротектора и мембраностабилизатора, требуется проведение гепаринотерапии с отменой за 6 часов до родоразрешения с возобновлением спустя 6 часов от родоразрешения в инъекционной, а в последующем в трансдермальной форме до 30 суток. При выявлении повышенного уровня фибриногена, фактора VIII, фактора Виллебранда более целесообразно применять криосупернатантную плазму, в остальных случаях возможно применение свежезамороженной плазмы.
13. В течение первого года после родов у пациенток с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани и предикторами риска кровотечений и/или тромбогенных событий необходимо провести обследование репродуктивных органов и молочных желѐз с использованием прогностической шкалы риска, определить параметры гемостаза в 3, 6, 12 месяцев с коррекцией отклонений, провести элиминацию бактериально-вирусных возбудителей генитального тракта с восстановлением нормоценоза влагалища, осуществить лечение фоновых заболеваний женских половых органов и восполнение микро- и макроэлементов плазмы крови.
Нужна помощь в написании автореферата?
Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
Перспективы исследований заключаются в дальнейшем изучении полиморфизмов генов коллагена, матриксных белков и генов системы гемостаза и взаимосвязи с нарушениями функции репродуктивной системы у пациенток с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Фадеева Н.И. Особенности соматического и репродуктивного здоровья женщин, имеющих дочерей-подростков с нарушением становления менструальной функции / Н.И. Фадеева, Е.Г. Кудинова // Проблемы репродукции: Сб. материалов I междунар. конгресса по репродуктивной медицине. – М.: Медиа-сфера, 2006. – С. 27–28.
2. Фадеева Н.И. Состояние репродуктивного потенциала одного из сельскохозяйственных регионов юга Западной Сибири / Н.И. Фадеева, Е.Г. Кудинова // Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии: Сб. материалов междунар. конгресса. – М., 2006. – С. 198.
3. Кудинова Е.Г. Влияние соматического и гинекологического здоровья, особенностей морфотипа на формирование генеративной функции у девочек в пубертате / Е.Г. Кудинова // Вестник Российского государственного медицинского университета: Сб. материалов II Междунар. Пироговской студенческой научной медицинской конф. – М., 2007. – № 2 – 57. – С. 349–350.
4. Кудинова Е.Г. Семейный анамнез в выявлении факторов риска нарушений менструальной функции у девушек-подростков. / Е.Г. Кудинова // Материалы научной международной конференции
«Инновационные технологии в медицине». Коста-Брава, Испания, 2007. – № 12. – С. 76.
5. Кудинова Е.Г. Особенности течения беременности у девушек с патологическим пубертатом в анамнезе / Е.Г. Кудинова // Материалы науч. междунар. конф. «Медицинские науки. Инновационные технологии». Успехи современного естествознания. Нью-Йорк, 2008. –
№ 1. – С. 104–105.
6. Кудинова Е.Г. Характеристика гестационных осложнений у женщин с патологическим пубертатным анамнезом / Е.Г. Кудинова // Материалы науч. междунар. конф. «Медицинские науки. Актуальные проблемы образования». Успехи современного естествознания. Афины; Дельфы; Эпидавр, 2008. – № 9. – С. 72–73.
7. Кудинова Е.Г. Нарушения менструальной функции у девочек- подростков и возможности их профилактики / Е.Г. Кудинова // Репродуктивное здоровье детей и подростков. – 2009. – № 6 – С. 44–47.
8. Уварова Е.В. Особенности семейного анамнеза у молодых женщин с недифференцированными признаками дисплазии соединительной ткани и нарушением ритма менструаций в пубертате / Е.В. Уварова, Е.Г. Кудинова // Репродуктивное здоровье детей и подростков. – 2009. – № 3. – С. 60–66.
9. Кудинова Е.Г. Прогнозирование нарушений репродуктивной функции у женщин с недифференцированными коллагенозами / Е.Г. Кудинова // Материалы IV науч. междунар. конф. «Медицинские науки. Проблемы международной интеграции национальных образовательных стандартов». Успехи современного естествознания. Париж; Лондон, 2009. – № 5. – С. 124–125.
10. Кудинова Е.Г. Клиническая характеристика беременных женщин с дисплазией соединительной ткани и нарушениями менструального цикла в пубертатном периоде / Е.Г. Кудинова // Материалы междунар. конгресса по репродуктивной медицине. М., 2009. – С. 93–94.
11. Кудинова Е.Г. Радость материнства – здоровые дети / Е.Г. Ку динова // «Степной Маяк». – Ключи, 2009. – № 50. – С. 4–9.
12. Кудинова Е.Г. Морфологическое исследование плаценты у женщин с недифференцированными признаками дисплазии соединительной ткани / Е.Г. Кудинова, В.В. Кутенѐва, М.В. Шилкина // Мать и дитя: Сб. материалов всеросс. форума. – М., 2009. – С. 105.
13. Кудинова Е.Г. Соматическое здоровье у женщин с недифференцированными формами дисплазии соединительной ткани / Е.Г. Кудинова // Российский семейный врач. – 2010. – № 1. – С. 33–38.
14. Уварова Е.В. Характеристика течения ранних сроков беременности у женщин с недифференцированными формами дисплазии соединительной ткани / Е.В. Уварова, Е.Г. Кудинова, А.П. Момот // Репродуктивное здоровье детей и подростков. – 2010.
– № 3. – С. 83–90.
15. Кудинова Е.Г. Особенности течения ранних сроков беременности у женщин с недифференцированными формами дисплазии соединительной ткани / Е.Г. Кудинова, И.А. Карбышев, Е.А. Сорокина // Материалы науч. междунар. конф. «Проблемы международной интеграции национальных образовательных стандартов». Междунар. журн. эксперим. образования. Париж; Лондон, 2010. – № . – С. 17–19.
16. Кудинова Е.Г. Врождѐнные тромбофилические состояния у беременных с мезенхимальной дисплазией / Е.Г. Кудинова, А.П. Момот, В.А. Елыкомов // Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии: Сб. материалов конгресса. – М., 2010. – С. 52–58.
17. Уварова Е.В. Нарушения репродуктивного здоровья у молодых женщин с недифференцированными формами дисплазии соединительной ткани / Е.В. Уварова, Е.Г. Кудинова, А.П. Момот // Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии: Сб. материалов конгресса. – М., 2010. – С. 113–118.
18. Кудинова Е.Г. Результаты когортного исследования девочек- подростков с нарушением ритма менструаций в пубертатном периоде / Е.Г. Кудинова // Проблемы клинической медицины. – 2009. – № 4; – 2010. – № 1. – С. 78–82.
19. Кудинова Е.Г. Характеристика ранних сроков беременности у женщин с недифференцированными коллагенозами / Е.Г. Кудинова // Успехи современного естествознания: Материалы Всеросс. заочных электронных конф. – 2009. – № 8. – С. 68–69.
20. Кудинова Е.Г. Системные проявления дисплазии соединительной ткани у девушек с нарушением ритма менструаций в пубертате / Е.Г. Кудинова // Сб. материалов V Междунар. конгресса по репродуктивной медицине. – М., 2011. – С. 90–92.
21. Кудинова Е.Г. Особенности здоровья новорождѐнных у матерей с мезенхимальной дисплазией и патологией системы гемостаза / Е.Г. Кудинова, Ю.В. Гурченко // Материалы научной международной конференции «Инновационные медицинские технологии».
Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований.
– Париж; Москва, 2011. – № 5. – С. 97.
22. Кудинова Е.Г. Показатели системы гемостаза у беременных с мезенхимальной дисплазией / Е.Г. Кудинова // Материалы XXIV Междунар. конгресса «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». М., 2011. – С. 223–224.
23. Кудинова Е.Г. Необходимость коррекции микронутриентного дефицита у беременных с недифференцированными формами мезенхимальной дисплазии / Е.Г. Кудинова // Мать и дитя: Сб. материалов XII Всеросс. науч. форума. – М., 2011. – С. 104–105.
24. Кудинова Е.Г. Носительство тромбогенных ДНК-полиморфизмов как фактор риска нарушений репродуктивного здоровья у девушек- подростков с недифференцированными формами дисплазии соединительной ткани / Е.Г. Кудинова, А.П. Момот // Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы: Росс. сб. науч. тр. / Под ред. С.Ф. Гнусаева, Т.И. Кадуриной. – М.; Тверь; СПб., 2011. – С. 318–324.
25. Кудинова Е.Г. Роль мезенхимальной дисплазии, сопряжѐнной с патологией системы гемостаза, в становлении репродуктивной функции у девушек-подростков / Е.Г. Кудинова, Е.В. Уварова // Репродуктивное здоровье детей и подростков. – 2011. – № 4. – С. 15–22.
26. Кудинова Е.Г. Генетические тромбофилии у девушек с мезенхимальными дисплазиями / Е.Г. Кудинова // Сибирский медицинский журнал. – Томск. – 2011. – № 3. – С. 97–99.
27. Кудинова Е.Г. Особенности формирования репродуктивной системы у девушек-подростков с недифференцированными формами мезенхимальной дисплазии / Е.Г. Кудинова // Репродуктивное здоровье детей и подростков. – 2012. – № 1. – С. 40–45.
28. Кудинова Е.Г. Эхографическое исследование репродуктивных органов у пациенток с мезенхимальной дисплазией / Е.Г. Кудинова // Российский электронный журнал лучевой диагностики. REJR. Материалы IV Научно-образ. Всеросс. форума «Медицинская диагностика – 2012»: 2012. – Т. 2. – № 2(6). – С. 289–291.
29. Кудинова Е.Г. Маркѐры тромбофилий и вероятность акушерских осложнений у пациенток с недифференцированными формами дисплазии соединительной ткани / Е.Г. Кудинова // Русский медицинский журнал. – 2012. – № 17. – С. 883–888.
30. Кудинова Е.Г. Стационарная помощь беременным с мезенхимальной дисплазией / Е.Г. Кудинова // Международный журнал экспериментального образования. Материалы междунар. конгресса. Куба, Варадеро, 2012. – № 5. – С. 60–61.
31. Кудинова Е.Г. Генетические тромбофилии и вероятность акушерских осложнений у пациенток с недифференцированными формами мезенхимальной дисплазии / Е.Г. Кудинова, А.П. Момот // Международный журнал экспериментального образования. Материалы научной междунар. конф. – Чехия, 2012. – № 5. – С. 127–128.
32. Кудинова Е.Г. Особенности строения и расположения плаценты у пациенток с мезенхимальной дисплазией. / Е.Г. Кудинова // Сибирский медицинский журнал. – 2012. – № 4. – С. 60–65.
33. Кудинова Е.Г. Проявления синдрома системного воспалительного ответа у беременных с мезенхимальной дисплазией / Е.Г. Кудинова, А.П. Момот // Современные наукоѐмкие технологии: Материалы науч. междунар. конф. – Лондон, 2012. – № 10. – С. 64–65.
34. Кудинова Е.Г. Предикторы риска тромботических и акушерских осложнений у беременных с мезенхимальной дисплазией / Е.Г. Кудинова, И.В. Лыдина, И.А. Тараненко, А.П. Момот // Проблемы клинической медицины. – 2012. – № 4 (26-29). – С. 117–123.
35. Кудинова Е.Г. Немедикаментозная профилактика тромботических состояний у пациенток с мезенхимальной дисплазией и протромбогенными аллельными полиморфизмами / Е.Г. Кудинова // Перспективы развития санаторно-курортной помощи и реабилитации в Сибирском регионе: Материалы межрегион. науч.-практ. конф. – Барнаул, 2012. – С. 130–132.
36. Кудинова Е.Г. Бактериально-вирусные инфекции и процессы гемокоагуляции у беременных с мезенхимальной дисплазией / Е.Г. Кудинова, А.П. Момот, И.А. Тараненко, И.А. Карбышев // Бюллетень СО РАМН. – 2013. – № 5. – С. 53–59.
37. Кудинова Е.Г. Неклассифицированные формы дисплазии соединительной ткани, ассоциированные с нарушениями менструального цикла у девушек-подростков / Е.Г. Кудинова, Е.В. Уварова // Репродуктивное здоровье детей и подростков. – 2013. – № 4. – С. 34–35.
38. Кудинова Е.Г. Роль тромбогенных факторов риска в возникновении нарушений репродуктивной функции у девушек- подростков с дисплазией соединительной ткани / Е.Г. Кудинова, А.П. Момот // Репродуктивное здоровье детей и подростков. – 2013. – № 4. – С. 32–33.
39. Кудинова Е.Г. Эндокринные заболевания у кровных родственников девочек-подростков с наследственными нарушениями соединительной
ткани / Е.Г. Кудинова, Е. В. Уварова // Репродуктивное здоровье детей и подростков. – 2013. – № 6. – С. 17–24.
40. Кудинова Е.Г. Риск репродуктивных нарушений у девочек- подростков с дисплазией соединительной ткани / Е.Г. Кудинова // Репродуктивное здоровье детей и подростков. – 2013. – № 4. – С. 31–32.
41. Кудинова Е.Г. Характеристика перинатальных заболеваний ново рождѐнных у матерей с мезенхимальной дисплазией / Е.Г. Кудинова // Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы: Росс. сборник науч. тр. с междунар. участием. – М.; Тверь; СПб., 2013. – С. 335–341.
42. Кудинова Е.Г. Фенотипические и висцеральные проявления ДСТ у детей раннего возраста и их матерей / Е.Г. Кудинова, Ю.В. Гурченко // Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы: Росс. сборник науч. тр. с междунар. участием. – М.; Тверь; СПб., 2013.– С. 349–351.
43. Кудинова Е.Г. Структурные изменения органов, участвующих в становлении репродуктивной системы, у девочек 15–17 лет с наследственными нарушениями соединительной ткани / Е.Г. Кудинова
// Вестник Ивановской медицинской академии. – 2014. – Т. 19. –
№ 3. – С. 43–48.
44. Кудинова Е.Г. Особенности биоценоза влагалища и шейки матки у первобеременных молодых женщин с наследственными нарушениями соединительной ткани и расстройствами менструаций / Е.Г. Кудинова, Е.В. Уварова // Репродуктивное здоровье детей и подростков. – 2014. – № 1. – С. 28–34.
45. Кудинова Е.Г. Изменения в системе гемостаза у пациенток с наследственными нарушениями соединительной ткани в ранние сроки беременности / Е.Г. Кудинова, А.П. Момот // Акушерство и гинекология. – 2014. – № 8. – С. 106–111.
46. Кудинова Е.Г. Коморбидность сосудистых нарушений у девочек-подростков с наследственными нарушениями соединительной ткани / Е.Г. Кудинова, Е.В. Уварова, А.П. Момот. // Репродуктивное здоровье детей и подростков. – 2014. – № 3. – С. 37–44.
47. Кудинова Е.Г. Современные подходы к профилактике расстройств репродуктивной системы у девочек-подростков и женщин с наследственными нарушениями соединительной ткани и факторами тромбогенного или геморрагического риска / Е.Г. Кудинова, А.П. Момот, Е.В. Уварова. // Репродуктивное здоровье детей и подростков. – 2014. – № 4. – С. 49–53.
48. Кудинова Е.Г. Анализ эффективности тромбопрофилактики у беременных с мезенхимальной дисплазией / Е.Г. Кудинова, А.П. Момот, Н.В. Трухачѐва // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. – 2014. – Т. 7. – № 2.
– С. 13–17.
49. Кудинова Е.Г. Коррекция изменений в системе гемостаза у беременных с наследственными нарушениями соединительной ткани с использованием витаминно-минеральных комплексов / Е.Г. Кудинова
// Русский медицинский журнал. – 2014. – № 19. –С. 1406–1411.
50. Кудинова Е.Г. Предикторы риска развития кровотечений и тромбообразования у девочек-подростков с наследственными нарушениями соединительной ткани / Е.Г. Кудинова, Е.В. Уварова. // Репродуктивное здоровье детей и подростков. – 2015. – № 1. – С. 37–43.
51. Кудинова Е.Г. Адекватный мониторинг антитромботической терапии у женщин во время беременности: Метод. рекомендации для студентов, врачей-интернов, клинических ординаторов и практикующих врачей / Е.Г. Кудинова, А.П. Момот, Н.М. Пасман, А.Н. Дробинская. – Новосибирск: НГУ, 2014. – 50 с.
52. Кудинова Е.Г. Принципы лабораторной диагностики во время беременности у пациенток с наследственными нарушениями соединительной ткани: Учеб. пособие для студентов, врачей-интернов, клинических ординаторов и практикующих врачей / Е.Г. Кудинова, Н.М. Пасман. – Новосибирск: НГУ, 2014. – 32 с.
53. Наследственные и многофакторные нарушения соединительной ткани у детей. Алгоритмы диагностики, тактика ведения. Проект российских рекомендаций / Л.Н. Абакумова, И.Л. Алимова, Е.Г. Кудинова и др.; Под ред. Т.И. Кадуриной, С.Ф. Гнусаева // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. Приложение. – М., 2014.
– Т. 93. – № 5. – 40 с.
54. Кудинова Е.Г. Репродуктивное здоровье женщин с неклассифи- цируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани / Е.Г. Кудинова. – Новосибирск: НГУ, 2015. – 294 с.
55. Наследственные и многофакторные нарушения соединительной ткани у детей. Алгоритмы диагностики, тактика ведения. Проект Российских рекомендаций / Л.Н. Абакумова, И.Л. Алимова, Е.Г. Кудинова и др.; Под ред. Т.И. Кадуриной, С.Ф. Гнусаева // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2015. – Т. 10. – № 1. – С. 5–35.
56. Кудинова Е.Г. Способ профилактики тромботических осложнений у беременных с недифференцированными формами мезенхимальной дисплазии / Е.Г. Кудинова, А.П. Момот, Е.В. Уварова
// Патент 2514045 Рос. Федерация: МПК G 01 N 33/48 /2006.01.; заявитель и патентообладатель Алтайский гос. медицинский университет. – № 2012108322/15(012617); заявл. 5. 03. 2012 ; опубл. 27.
04. 2014, Бюл. № 12.
57. Кудинова Е.Г. Способ прогнозирования злокачественных ново образований женских половых органов и молочных желѐз у женщин с наследственными нарушениями соединительной ткани / Е.Г. Кудинова, А.П. Момот, Е.В. Уварова // Заявитель и патентообладатель Новосиб. гос. университет. – МПК: G 01 N 33/48, G 01 N 33/50, G 01 N 33/569, G 01 N 33/52, G 01 N 33/53, G 01 N 33/96. Приоритетный документ № 2014135931 ; заявл. 2. 09. 2014.