Не отобразилась форма расчета стоимости? Переходи по ссылке

Не отобразилась форма расчета стоимости? Переходи по ссылке

Курсовая работа на тему «Характеристика иммунологических свойств c-di-GMP»

Патоген — это молекула, представляющая собой полисахарид, липополисахарид или мембранный белок, которые рассматриваюися иммунной системой как антигены, где антиген определяется как любое вещество, способное вызывать иммунной ответ. В отличие от врожденных реакций, адаптивные реакции отличаются высокой специфичностью к антигену.

Курсовая работа с гарантией

иммунный трансдукция бактерия рецепция

Прошло около 30 лет с момента открытия циклического димера (3 ‘→ 5’) гуанозинмонофосфата (циклический ди-ГМФ или c-di-GMP). В силу неясности аллостерического активатора бактериальной синтазы целлюлозы, с-di-GMP стал одним из наиболее распространенных и важных вторичных посредников бактериального генеза. Циклический ди-ГМФ регулирует образование биопленки, вирулентность, клеточный цикл, дифференциацию и другие процессы. Большинство ц-ди-ГМФ-зависимых сигнальных путей контролируют способность бактерий взаимодействовать с абиотическими поверхностями (горная порода, камни) или с другими бактериальными и эукариотическими клетками (стенки кишечника, зубы).

Циклический di-GMP играет ключевую роль в изменении образа жизни многих бактерий, в том числе переход от подвижного к неподвижному (статичному) состоянию, которое помогает в создании колоний, а также переход от ядовитого состояния при острых инфекциях до менее ядовитого. С практической точки зрения биологическое моделирование ц-ди-GMP-сигнальных путей у бактерий может представлять собой новое направление в изучении образования и рассредоточения биопленок в медицинских и промышленных (преимущественно, пищевых) целях, так как циклический ди-ГМФ участвует в передаче сигналов подобно электрическим импульсам в нервной системе у животных.

Но самым важным является тот факт, что ц-ди-ГМФ может быть использован в качестве иммуномодулятора, иммунного усилителя вакцины (адъюванта вакцины) и применятся как химиотерапевтическое, иммунопрофилактическое лекарственное средство.

Цель работы: изучить литературу по исследованиям c-di-GMP, углубить и расширить теоретические знания о действии c-di-GMP.

Задачи: изучить строение циклического димера гуанозинмонофосфата; изучить клетки-мишени иммунной системы человека и рецепцию c-di-GMP, изучить путь активации c-di-GMP и проанализировать сферу применения циклического дигуанилатамонофосфата; предложить новые направления в исследовании c-di-GMP; дать заключение по проделанной теоритической работе.

 Циклический ди-ГМФ (Рисунок 1.1) — это небольшая молекула с молярной массой 690.09 г./моль, химическая формула которой — C20H24N10O14P2, которая впервые была описана в 1987 году в качестве аллостерического активатора бактериальной синтазы целлюлозы (Ross P. И др., 1987) в Acetobacter xylinum, которая переименована в Gluconacetobacter xylinus. У эукариот эта молекула не обнаружена. В структуре, то есть в цикле, содержатся два гуанина, соединенные посредством двух молекул рибозы и двух фосфатов.

Рисунок 1.1. Структурная формула циклического димера (3 ‘→ 5’) гуанозинмонофосфата

В течение последних 29 лет ц-ди-ГМФ вовлекался во все большее число клеточных функций, в том числе регуляцию клеточного цикла (D’Argenio DA и др., Jenal U, 2004; Römling U и др., 2005; Jenal U и др., 2006; Tamayo R и др., 2007). С помощью ферментов синтеза и деградации ц-ди-ГМФ был определен во всех основных бактериальных филумах (таксономических разрядах) и в настоящее время признан в качестве универсального бактериального вторичного посредника.

В последнее десятилетие были проведены многочисленные исследования, касающиеся ц-ди-ГМФ, его биосинтеза и сигнализации. Два важных белка были идентифицированы, которые регулируют уровень этого вторичного посредника у бактерий: дигуанилатцикланаза (ДГЦ) и фосфодиэстераза (ФДЭ). Первый синтезирует ц-ди-ГМФ из двух молекул гуанозинтрифосфатов (ГТФ), тогда как последний расщепляет фосфодиэфирную связь для синтеза промежуточного соединения, которое затем превращаются в две молекулы цГМФ (Рисунок 1.2) (Galperin, M. Y и др., 2001). В зависимости от условий окружающей среды и соседствующих колоний сенсорные белки, расположенные на плазматической мембране (Barends, T.R., 2009), посылают сигналы через сложный каскад реакций, что приводит к повышенной экспрессии ц-ди-ГМФ, где, в свою очередь, ДГЦ и ФДЭ контролируют его концентрацию в клетке.

Рисунок 1.2. Синтез циклического гуанилатмонофосфата в бактериальной клетке

В зависимости от окружающей среды концентрация ц-ди-ГМФ влияет на различные клеточные функции, в том числе формирование биопленок, изменения в клеточной поверхности, отвечающие за объединение в колонии и регуляции моторики бактериального жгутика (Yan, H. & Chen, W, 2010). Например, Gluconacetobacter xylinus, в которой ц-ди-ГМФ был впервые идентифицирован, способна ощущать изменение концентрации кислорода в среде с помощью мембранных рецепторов и увеличивать анаболизм целлюлозы через сигнализацию ц-ди-ГМФ, обеспечивая индуцируемый сдвиг активности синтазы целлюлозы в зависимости от анаэробных или аэробных условий (Ross, P. и др., 1987). Другой пример роли ц-ди-ГМФ в метаболизме бактерий можно рассмотреть в кишечных палочках Pseudomonas aeruginosa и Salmonella Typhimurium, в которых увеличение концентрации ц-ди-ГМФ вызывает образование биопленки и экспрессию факторов вирулентности единовременно (Simm, R. И др., 2001). Считается, что сигналы, продуцируемые ц-ди-ГМФом, выступают в качестве «переключателя образа жизни», регулирующие «отношения» между клетками, реакции в них, их адгезию (Pesavento, C. & Hengge, R., 2009).

Спорным вопросом с точки зрения эволюции остается тот факт, что бактерии, вызывающие воспалительные процессы, продуцируют ц-ди-ГМФ, который распознается иммунной системой высших эукариот. Karaolis и др. были первымы, кто показал, что ц-ди-ГМФ способен активировать незрелые дендритные клетки человека, секретировать несколько ключевых цитокинов и хемокинов. Другие исследования подтвердили иммуностимулирующую активность ц-ди-ГМФ и молекула теперь воспринимается как ПАМП (патоген — ассоциированные молекулярные паттерны).

 Все живые организмы, от простых одноклеточных микроорганизмов до сложных многоклеточных систем, развивали специфические и неспецифические типы защитных реакций самостоятельно (то есть вырабатывали иммунитет), направленный против пагубного действия других организмов, которые потенциально могут причинить вред. Например, бактерии обладают элементарной иммунной системой, используя ферменты для защиты от бактериофагов, в то время как антимикробные пептиды обеспечивают защиту от проникновения патогенов у плодовых мушек (Bulet, P., 2004). У высших таксонов позвоночных животных такие защитные механизмы известны как иммунная система.

Для достижения этой задачи, защиты от патогенных микроорганизмов, иммунная система должна выполнять четыре основные задачи. Во-первых, присутствие патогена следует распознать таким образом, чтобы иммунная смогла его инактивировать. Этот процесс известен как иммунологическое распознавание. После успешного распознавания, инфекция должна быть устранена быстро, чтобы минимизировать ущерб. Это достигается за счет иммунных эффекторных функций (Medzhitov R., 2007). Тем не менее, если не остановить вышеупомянутые эффекторные механизмы, по существу, иммунная система обратится против самого хозямна, поэтому эволюцией были предусмотрены иммунные регуляторные механизмы (Sakaguchi, S, 2008). Последняя задача: иммунная система должна как можно быстрее среагировать на рецидивирующую или персистирующую инфекцию через механизм, известный как иммунологическая память (Pulendran, B., 2006).

Иммунная система состоит из различных «отсеков». Физические и химические барьеры хозяина составляют первую линию защиты против инфекционных агентов. Например, плотные соединения клеток в эпидермисе создают физический барьер и ограничивают проникновение патогена (Su, L., 2008). Эти барьеры защищают человека, обеспечивая изолированный наружный слой, чтобы предотвратить случайное попадание инфекционного агента (Schauber, J. & Gallo, R.L., 2008). Когда первая линия обороны нарушается молекулами захватчика или организмов, врожденные иммунные клетки, такие как дендритные клетки (ДК) и макрофаги активируются (Geissmann, F., 2010). Врожденная иммунная система эволюционировала, чтобы распознавать общие структуры молекул, представляющие собой патогены. Она также должна вызвать адаптивную реакцию организма к инфекционным агенты посредством специализированных антигенпрезентирующих клеткок (АПК), в том числе макрофаги и моноциты (Guermonprez, P., 2002). Там, где неспецифический иммунный ответ недостаточен и не в состоянии обезвредить инфекцию, иммунная система, состоящая из Т и В лимфоцитов генерирует весьма специфический ответ на патоген.

Патоген — это молекула, представляющая собой полисахарид, липополисахарид или мембранный белок, которые рассматриваюися иммунной системой как антигены, где антиген определяется как любое вещество, способное вызывать иммунной ответ. В отличие от врожденных реакций, адаптивные реакции отличаются высокой специфичностью к антигену (Flajnik, M.F. & Du Pasquier, L., 2004).

Все клетки крови дифференцируют, начиная с гемопоэтических стволовых клеток-предшественников, находящихся в одном из первичных лимфоидных органов — костном мозге (Orkin, S.H., 2000). На ранней стадии развития гемопоэтические стволовые клетки дифференцируют на два основных типа клеток: общие миелоидные клетки-предшественники дают начало клеткам миелоидного происхождения, включая мегакариоцитов, эритроцитов, гранулоцитов и макрофагов; в то время как общие лимфоидные клетки-предшественники развиваются в В-клетки, Т-клетки и естественных киллеров (ЕК) (Iwasaki, H. & Akashi, K., 2007; Klug, C.A., 1998). Тем не менее, дендритные клетки как наиболее важные антиген-представляющие клетки имеют различные типы и может исходить от обоих «прародителей» (Cella, M., 1997).

После созревания, белые кровяные тельца распределяются по всему телу, а некоторые, такие как макрофаги, локализуются преимущественно в органах и тканях, а другие, такие как Т-и В-лимфоциты, циркулируют между кровью и вторичными лимфоидных тканями, в том числе селезенкой и лимфатическими узлами (Schwab, S.R. & Cyster, J.G., 2007). Антигенпрезентирующих клеток, в том числе ДК, моноциты, макрофаги могут мигрировать из тканей во вторичные лимфоидные органы через лимфатические сосуды (Chtanova, T., 2009). Вторичные лимфоидные органы, такие как селезенка, отображают характерную модель сегрегированном Т-и В-клеток и областей, где каждый из популяции лимфоцитов находится в тесном контакте с АПК (Qiu, C.H., 2009).

Нужна помощь в написании курсовой?

Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.

Цена курсовой

Первая «встреча» с инфекционным агентом обычно происходит в тканях, где макрофаги и ДК являются первыми клетками, которые инициируют секреции цитокинов и хемокинов (Walport, M. и др., 2008). Такие секретируемые факторы способствуют воспалительной реакции, характеризующаяся вазодилатацией ближайших вен и увеличением притока моноцитов и нейтрофилов к месту воспаления, что приводит к повышению температуры, покраснению, боли, отеку (Rivas, F., 2010).

ДК и макрофаги оснащены специализированными рецепторами, известные как рецепторы опознавания паттерна (РОП), которые расположены в нескольких клеточных конгломератах, в том числе на поверхности мембран, эндосомах и в цитозоле (Takeuchi, O. & Akira, S., 2010). РОПы способны распознавать молекулы — патогенами — известные под общим названием патоген — ассоциированные молекулярные паттерны (ПАМП). Семейство РОП имеет несколько подсемейств, в том числе Toll-подобные рецепторы подсемейства (TLR — Toll-like receptor), содержащие ретиноевую кислоту, экспрессируемые RIG (Retinoic acid-inducible gene-I). Эти рецепторы имеют места связывания, с которыми могут связываться только определенные ПАМП, например, липополисахариды грамотрицательной бактериальной клеточной стенки таких как грамотрицательные компонентов бактериальной клеточной стенки распознаются плазматической мембраной ДК TLR4, в то время как неметилированные цитозин-фосфат-гуанин мотивы (CpG мотивы), продуцируемые бактериальной клеткой распознаются эндосомами через TLR9. Многие из РОПов являются сигнальными рецепторами, где связывание лиганда активирует каскад реакций, экспрессирующих гены, ответственные за иммунный ответ. Некоторые рецепторы из данного семейства также могут распознавать вирусные нуклеотиды.

Еще одной отличительной способностью иммунной системы адаптивного иммунитета, который выражен клеточно-опосредованным ответом Т- и В-клетками. Каждая В-клетка и Т-клетка экспрессирует антигенпрезентирующие рецепторы, также известные как Т-клеточные рецепторы (ТКР) и рецепторы В-клеток (ВКР) соответственно, которые связываются лишь с одним антигеном из триллионов возможных, находящихся в природе. Репертуар этих антигенраспознающих рецепторов предопределен еще во время созревания этих клеток при помощи процесса соматической рекомбинации Lebien, T.W. & Tedder, T.F., 2009). После связывания с антигеном специфические Т- или В-лимфоциты, которые их распознали, проходят через циклов клеточного деления, дабы «посадить» на свою мембрану большее количество рецепторов.

Поступая таким образом, лимфоциты становятся все более и более специфичными. Процесс распознавания антигенов в В-клетках проходит непосредственно (т.е. ВКР связывается с конкретным локусом антигена). После распознавания антигена В-клетки дифференцируются в секретирующие антитела (плазмоциты). В противоположность этому Т-клетки не способны к прямому связыванию с антигенами. ТКР могут связываться только с пептидами, полученными из антигенов, которые предоставлены им в сочетании с главным комплексом гистосовместимости (MHC). Из них класс I MHC экспрессируется на всех ядросодержащих и функцией этого класса является цитозольная презентация антигенов для CD8+ Т-клеток. Экспрессия MHC класса II ограничена АПК, а функция этого класса — представление эндоцитарных антигенов CD4+ Т-клеткам. После распознавания антигена через MHC класса I, CD8+ Т-клетки активируются и уничтожают зараженные клетки-мишени посредством высвобождения специализированных ферментов (перфорин и гранзим В).

Хотя приобретенный иммунитет полностью зависит от Т- и В-лимфоцитов, характер реакции сильно зависит от врожденного иммунитета. Например, некоторые патогена внутри клеток воспринимаются ДК через РОП, что приводит к высвобождению цитокинов. В зависимости от комбинации цитокинов, присутствующих в цитозоле, CD4+ Т-клетки, окруженные этими ДК, могут дифференцироваться в различные типы Т-хелперов, в том числе Th1, Th2, Th17 или регуляторные клетки (Treg), которые обеспечивают помощь в борьбе с внутриклеточными патогенами, паразитарными инфекциями, бактериями и подавляют иммунную систему при отторжении органов после пересадки. Например, секрецию IL12 из АПК во время распознавания пептида Т-клетками приводит к образованию Т-хелперного типа Th1, в то время как присутствие IL-4 индуцирует развитие Тh2. Эти типы Т-хелперов оказывают помощь В-клетками. В ходе этого процесса В-клетки изменить тип антител, которые секретируют IgM, IgG или IgE (Chen, K. и др., 2009; Czyzewska-Buczyńska, A., Lewandowicz-Uszyńska, A. & Jankowski, A., 2006; Geisberger, R., Lamers, M. & Achatz, G., 2009).

Как объяснялось ранее, врожденная иммунная система имеет свои механизмы, которые способны распознавать уникальные молекулярные антигены микроорганизмов, которые обычно присутствуют в теле хозяине. Ц-ди-ГМФ обладает различными иммуностимулирующими свойствами, которые поднимают вопрос о механизме распознавания соединения.

Для того, чтобы понять механизм внутриклеточной активации ц-ди-ГМФ, необходимо рассмотреть с какими рецепторами он связывается, природу рецепторов и клетки, которые несут на себе вышеупомянутые рецепторы. Циклический нуклеотид действует преимущественно на дендритные клетки, плазмоцитные и миелоидные.

Одной из центральных стратегий в области распознавания инфекции врожденной иммунной системы является обнаружение патогенных микроорганизмов и распознавание их нуклеиновых кислот. Возбудитель несет в себе нуклеиновые кислоты. Несколько рецепторов нуклеиновых кислот были идентифицированы. Это эндосомные TLR3, TLR7 и TLR9, цитозольные RIG-I (Retinoic acid-inducible gene-I), MDA5 (Melanoma Differentiation-Associated protein 5) или LGP2 (Laboratory of Genetics and Physiology 2), либо таргетирования ssRNA (Single-stranded RNA — одноцепочечная РНК), dsRNA (Double-stranded RNA — двухцепочечная РНК) вирусов или неметилированных мотивов CpG, идентифицированных в бактериях (Barbalat, R., Ewald, S.E., Mouchess, M.L. & Barton, G.M., 2011). Тем не менее было доказано, что ни один из этих рецепторов не реагирует с циклическими нуклеотидами бактерий. Учитывая эволюцию биологических организмов, логично предположить наличие рецептора, предназначенного для циклического ди-ГМФ, универсального вторичного посредника бактерий. Однако, вопрос о том, как ц-ди-ГМФ был распознан иммунной системой хозяина оставался невыясненным до открытия нового цитозольного рецептора, называемого стимулятором генов интерферона (STING, также известный как TMEM173, MPYS, MITA и ERIS).

Исследования изучения адъювантных свойств ц-ди-GMP используют на слизистых оболочках, внутримышечно или системно, вводя химически синтезированный ц-ди-GMP (Karaolis DKR и др., 2007; Yan HB и др. 2009; Ogunniyi AD и др., 2008). Он эффективно активирует врожденный иммунитет, но механизм, с помощью которого ц-ди-ГМФ входит в цитоплазму клеток неизвестен, но ясно, что наличие двух фосфатных групп в ц-ди-ГМФ препятствует его прохождению через клеточную мембрану. В соответствии с этим можно предположить, что ц-ди-ГМФ поставляется с липосомами (Miyabe H и др., 2014).

Несколько научных групп независимо друг от друга исследовали STING, который ранее был описан как адапторный белок, функционирующий во внутриклеточных сигнальных путях в качестве ключевого рецептора во врожденной иммунной реакции на нуклеиновые кислоты (Ishikawa, H. & Barber, G.N., 2008; Zhong, B. и др., 2008).

Рисунок 3.1. STING-ц-ди-ГМФ комплекс

Как и предсказывалось по мнению ученых, связываясь (Yin, Q., Ouyang, S., Huang, Y.H., Shang, G., Shu, C., Burdette, D.L., и др., 20102; Burdette, D.L. и др., 2011), кристаллические структуры ц-ди-ГМФ показывают, что каждый димер STING связывает одну молекулу ц-ди-ГМФ, который размещен в глубокой расщелине между двумя «крыльями» димера. Следует отметить, что ц-ди-ГМФ сам по себе является симметричной димерной молекулы и, таким образом, размещаются в димере STING симметрично (Рисунок 3.1). Когда динуклеотид связывается со STING, ц-ди-ГМФ принимает изогнутую U-образную форму с фосфатами, которые глубоко размещены в расщелине из колец гуанина, вздымающиеся вверх.

Рисунок 3.2. Потенциальная модель сигнализации STING

По мере того как изучение кристаллических структур не показывает последовательную структурную перегруппировку после связывания ц-ди-ГМФ (Рисунок 3.1), эти структуры не указывают на очевидные конформационные изменения, которые могут быть ответственны за индукцию сигнала. Таким образом, структуры STING в сочетании с динуклеотидом может иметь решающее значение для определения механизма передачи сигнала после связывания лиганда. Кроме того, опубликованные структуры имеют лишь фрагмент STING и не предоставляют структурную информацию о карбоксиконцевом хвосте (ККХ) STING, которая была предложена одной группой ученых, которая имеет определяющее значение для передачи сигнала (Рисунок 3.2) (Yin, Q. и др., Tanaka, Y. & Chen, Z.J., 2012).

После «зондирования» нуклеиновых кислот (дцДНК, 11 бактериальных цикличесих нуклеотидов, в том числе ц-ди-AMP и ц-ди-ГМФ) в цитозоле, STING индуцирует повышенную экспрессию производства типа интерферона (специфически IFNβ). Рецепция происходит на мембране эндоплазматического ретикулума через свои четыре трансмембранных домена и его ККХ Barber, G.N., 2011). STING играет важную роль в обнаружении бактерий, вирусов и эукариотических патогенов внутри клетки и в осуществлении функций по «очистке» от инфекции с помощью индукции цитокинов (Burdette, D.L. & Vance, R.E., 2013).

Рисунок 3.3. STING-зависимая сигнализация

Нужна помощь в написании курсовой?

Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.

Заказать курсовую

Хотя STING играет важные функции в сигнализации распознования цитозольных нуклеиновых кислот, дополнительный рецептор, такой как DDX41 (DEAD box protein 41), требуется для адекватного ответов на дцДНК 48. Тем не менее, рецептор является прямой иммунный датчик с-ди-ГМФ, так как структурный анализ белок показал, связывание циклического динуклеотидных ужалить в отсутствии других адаптеров (Zhang, Z., 2011). Важно отметить, что экспрессия этого рецептора происходит в тех клетках, которые не реагируют на ц-ди-ГМФ и приводят к производству интерферона после стимуляции ц-ди-ГМФ. Как упоминалось ранее, анализ кристаллической структуры рецептора показал, что STING существует как гомодимер, который создает открытое внутреннее ложе для связывания лиганда, что позволяет непосредственное взаимодействие ц-ди-ГМФ с рецептором (Рисунок 3.3) (Shu, C., Yi, G., Watts, T., Kao, C.C. & Li, P., 2012).

Было высказано предположение, что взаимодействуя с лигандом, гомодимерный STING направляется от эндоплазматической сети к аппарату Гольджи, а затем к цитоплазматическим структурам, где активируются киназы TBK1 (TANK-binding kinase 1) (Ishikawa, H., Ma, Z. & Barber, G.N., 2009). Активные TBK1 фосфорилируют IRF3 (Interferon-regulatory factor 3), ключевой фактор транскрипции, необходимый для производства IFNβ (Yoneyama, M. И др., 1998). STING-опосредованная сигнализация была также связана с инициированием NFκB (ядерный фактор «каппа-би») и МАРК (MAP-киназы), что приводит к секреции провоспалительных цитокинов и созревание в дендритных клеток. c-di-GMP через STING опосредованного активирует иммунную систему и перспективен в развитии новых иммунотерапевтических агентов, таких как адъювантная вакцина адъювантной применения. В официальных данных не проведено ни одного клинического испытания на людях. В данной работе использовались сведения, исходя сугубо из экспериментальных данных на мышах, так как последовательность аминокислотных остатков STING человека и мыши на 81% аналогичны и на 68% идентичны (Jin, L. и др., 2011), что создало возможность для тестирования циклических динуклеотидных оснований иммунотерапевтических средств на мышиных моделях, которые будут иметь отношение к будущим клиническим исследованиям в людях.

Циклический ди-ГМФ способствуют созреванию и активации человеческих ДК. ДК играют центральную роль в иммунном ответе; именно они реагируют соответствующим образом, чтобы активировать Т-клеточный иммунитет и способствовать иммунному ответу.

Рисунок 4.1. Области применения циклического гуанозинмонофосфата

Циклический ди-ГМФ является адъювантом вакцин преимущественно через слизистые оболочки. Недавнее исследование показало, что дигуанилатмонофосфат является более мощным активатором Т-хелперов 1 и 2, чем липополисахариды, олигонуклеотиды и соли алюминия на основе исследований на мышах (Ogunniyi и др, 2008)., Мансури и др. изучали иммунный ответ мышей при действии циклического ди-ГМФ интранозально. В заключении экспериментов они пришли к нескольким выводам. Во-первых, циклический ди-ГМФ улучшает поглощение антигенов некоторыми клетками, подвергнутых вакцинации. Во-вторых, Blaauboer, Мансури и др. объяснили, что циклический ди-ГМФ селективно активирует дендритные клетки, которые затем вырабатывают цитокины, которые сигнализируют к другим клеткам и координируют иммунный ответ. Дальнейшие их исследования сводились к исследованию вопроса о применении циклического ди-ГМФ в качестве адъювантной вакцины для человека против пневмококков.

Так как ц-ди-ГМФ активирует сильный иммунный ответ, стоит задуматься об использовании ц-ди-ГМФ в качестве адъюванта для повышения эффективности вакцины (Li X. Min M., 2013). Адъюванты представляют собой соединения, вводимые вместе с вакцинных антигенов с целью продлить действие и выработать «клеточную память» и уменьшить эффективную дозу антигена во избежание побочных эффектов. Это достигается за счет стимуляции врожденной иммунной системы, что приводит к увеличению продукции цитокинов и хемокинов, повышающие регуляции провоспалительных генов (Cusi M.G., 2006), который затем усиливает распознавание антигена (Wiedermann U. Wiltschke C. Jasinska J., 2005). Развитие новых адъювантов может иметь решающее значение для успеха вакцин, ориентированных на болезни, для которых прививки ранее неудачные, такие как вируса иммунодефицита человека, малярии и рака. Несмотря на спрос, в настоящее время существует несколько вспомогательных веществ, утвержденных для использования человеком.

Наиболее часто используемые вспомогательные вещества — соли алюминия (квасцы). Однако, эти адъюванты имеют свои недостатки, в том числе местные реакции воспаления, неадекватные реакции Т-клеток, а также аллергические реакции IgE типа, и поэтому являются неэффективными с определенными типами антигенов (Adamina M. Guller U. Bracci L. Heberer M. Spagnoli G., 2006). Другие, реже используемые вспомогательные вещества, включают масла и эмульсии, производные липополисахарида вирусных наночастиц и так далее. (Adamina M. Guller U. Bracci L. Heberer M. Spagnoli G., 2006). В то время как каждый адъювант располагает различными преимуществами и недостатками, есть большая потребность в новых адъювантах, которые могут улучшить вакцинацию. Поскольку с-ди-GMP обладает эффективными иммуностимулирующими свойствами, является перспективным кандидатом в качестве нового адъюванта и химиотерапевтическим лекарственным средством (Li X. Min M., 2013).

В последнее десятилетие, многочисленные исследования показали сильную иммунную стимулирующими активность с-ди-GMP, включая его использование в качестве успешного адъювантной вакцины у мышей. Присоединение с-di-GMP к STING приводит к созревания дендритных клеток, провоспалительных цитокинов и продукции индукции типа I интерферонов у мышей и, возможно, людей. Имея такие важные характеристики, C-ди-ГМФ рассматривается в качестве кандидата адъюванта для исследований вакцин, а также противоопухолевого терапевтического агента. Тем не менее, химическая структура и анионный характер молекулы ограничивает ее эффективный ввод в цитозоль, требующий разработки новых стратегий доставки, которые позволили бы улучшить свою химиотерапевтическую активность. Цель данной работы заключалась в теоритическом обосновании иммунной системы и действия на нее циклического нуклеотида. После проделанной работы можно сделать вывод, что циклический димер (3 ‘→ 5’) гуанозинмонофосфат является весьма перспективным объектом исследования для лечения и профилактики, например, ВИЧа и онкологических заболеваний.

Список использованных источников

1. Ross P, Weinhouse H, Aloni Y, Michaeli D, Weinberger-Ohana P, Mayer R, Braun S, de Vroom E, van der Marel GA, van Boom JH, Benziman M. 1987. Regulation of cellulose synthesis in Acetobacter xylinum by cyclic diguanylic acid. Nature 325:279-281 [PubMed]

2. D’Argenio DA, Miller SI. 2004. Cyclic di-GMP as a bacterial second messenger. Microbiology 150:2497-2502 [PubMed]

3. Jenal U. 2004. Cyclic di-guanosine-monophosphate comes of age: a novel secondary messenger involved in modulating cell surface structures in bacteria? Curr. Opin. Microbiol. 7:185-191 [PubMed]

4. Jenal U, Malone J. 2006. Mechanisms of cyclic-di-GMP signaling in bacteria. Annu. Rev. Genet. 40:385-407 [PubMed]

5. Römling U, Gomelsky M, Galperin MY. 2005. c-di-GMP: the dawning of a novel bacterial signalling system. Mol. Microbiol. 57:629-639 [PubMed]

6. Römling U, Amikam D. 2006. Cyclic di-GMP as a second messenger. Curr. Opin. Microbiol. 9:218-228 [PubMed]

7. Tamayo R, Pratt JT, Camilli A. 2007. Roles of cyclic diguanylate in the regulation of bacterial pathogenesis. Annu. Rev. Microbiol. 61:131-148 [PMC free article] [PubMed]

8. Ogunniyi AD, Paton JC, Kirby AC, McCullers JA, Cook J, Hyodo M, Hayakawa Y, Karaolis DKR. 2008. C-di-GMP is an effective immunomodulator and vaccine adjuvant against pneumococcal infection

9. Galperin, M.Y., Nikolskaya, A.N. & Koonin, E.V. Novel domains of the prokaryotic two-component signal transduction systems. FEMS Microbiology Letters 203, 11-21 (2001).

10. Barends, T.R.M. et al. Structure and mechanism of a bacterial light-regulated cyclic nucleotide phosphodiesterase. Nature 459, 1015-1018 (2009).

11. Yan, H. & Chen, W. 3’, 5′-Cyclic diguanylic acid: a small nucleotide that makes big impacts. Chemical Society Reviews 39, 2914-2924 (2010)

12. Ross, P. et al. Regulation of cellulose synthesis in Acetobacter xylinum by cyclic diguanylic acid. Nature 325, 279-281 (1987)

13. Simm, R., Morr, M., Kader, A., Nimtz, M. & Römling, U. GGDEF and EAL domains inversely regulate cyclic di-GMP levels and transition from sessility to motility. Molecular Microbiology 53, 1123-1134 (2004)

14. Pesavento, C. & Hengge, R. Bacterial nucleotide-based second messengers. Current Opinion in Microbiology 12, 170-176 (2009)

15. Karaolis, D.K.R. et al. Cyclic di-GMP stimulates protective innate immunity in bacterial pneumonia. Infection and Immunity 75, 4942-4950 (2007)

16. Bulet, P., Stöcklin, R. & Menin, L. Anti-microbial peptides: from invertebrates to vertebrates. Immunological Reviews 198, 169-184 (2004)

17. Medzhitov, R. Recognition of microorganisms and activation of the immune response. Nature 449, 819-826 (2007)

18. Sakaguchi, S., Yamaguchi, T., Nomura, T. & Ono, M. Regulatory T cells and immune tolerance. Cell 133, 775-787 (2008)

19. Pulendran, B. & Ahmed, R. Translating innate immunity into immunological memory: implications for vaccine development. Cell 124, 849-863 (2006)

20. Su, L. et al. Targeted epithelial tight junction dysfunction causes immune activation and contributes to development of experimental colitis. Gastroenterology 136, 551 — 563 (2009)

21. Schauber, J. & Gallo, R.L. Antimicrobial peptides and the skin immune defense system. The Journal of allergy and clinical immunology 122, 261-266 (2008).

22. Geissmann, F. et al. Development of monocytes, macrophages, and dendritic cells. Science 327, 656-661 (2010).

23. Guermonprez, P., Valladeau, J., Zitvogel, L., Théry, C. & Amigorena, S. Antigen presentation and T cell stimulation by dendritic cells. Annual Review of Immunology 20, 621-667 (2002)

24. Orkin, S.H. Diversification of haematopoietic stem cells to specific lineages. Nature Reviews Genetics 1, 57-64 (2000)

25. Iwasaki, H. & Akashi, K. Myeloid lineage commitment from the hematopoietic stem cell. Immunity 26, 726-740 (2007).

26. Klug, C.A. et al. Hematopoietic stem cells and lymphoid progenitors express different Ikaros isoforms, and Ikaros is localized to heterochromatin inlymphocytes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 95, 657-62 (1998).

27. Cella, M., Sallusto, F. & Lanzavecchia, A. Origin, maturation and antigen presenting function of dendritic cells. Current Opinion in Immunology 9, 10-16 (1997).

28. Schwab, S.R. & Cyster, J.G. Finding a way out: lymphocyte egress from lymphoid organs. Nature Immunology 8, 1295-1301 (2007).

29. Chtanova, T. et al. Dynamics of T cell, antigen-presenting cell, and pathogen interactions during recall responses in the lymph node. Immunity 31, 342-355 (2009)

30. Qiu, C.H. et al. Novel subset of CD8alpha+ dendritic cells localized in the marginal zone is responsible for tolerance to cell-associated antigens. The Journal of Immunology 182, 4127-4136 (2009).

31. Walport, M., Janeway, C., Travers, P. & Murphy, K.P. Janeway Immunobiology. 823 (Garland Science Publishing, 2008).

32. Rivas, F. In this Issue: Inflammation. Cell 140, 755-757 (2010)

33. Takeuchi, O. & Akira, S. Pattern recognition receptors and inflammation. Cell 140, 805-820 (2010).

34. Lebien, T.W. & Tedder, T.F. B lymphocytes : how they develop and function ASH 50th anniversary review B lymphocytes : how they develop and function. Blood 112, 1570-1580 (2009).

35. Chen, K. et al. Immunoglobulin D enhances immune surveillance by activating antimicrobial, proinflammatory and B cell-stimulating programs in basophils. Nature Immunology 10, 889-898 (2009).

36. Czyzewska-Buczyńska, A., Lewandowicz-Uszyńska, A. & Jankowski, A. IgA, an essential part of the immune system: selected issues. Postepy higieny i medycyny doswiadczalnej Online 61, 38-47 (2006).

37. Geisberger, R., Lamers, M. & Achatz, G. The riddle of the dual expression of IgM and IgD. Immunology 118, 429-437 (2006).

38. Barbalat, R., Ewald, S.E., Mouchess, M.L. & Barton, G.M. Nucleic acid recognition by the innate immune system. Annual Review of Immunology 29, 185 — 214 (2011)

39. Karaolis DKR, Means TK, Yang D, Takahashi M, Yoshimura T, Muraille E, Philpott D, Schroeder JT, Hyodo M, Hayakawa Y, Talbot BG, Brouillette E, Malouin F. 2007. Bacterial c-di-GMP is an immunostimulatory molecule. J. Immunol.

40. Karaolis DKR, Newstead MW, Zeng XY, Hyodo M, Hayakawa Y, Bhan U, Liang H, Standiford TJ 2007. Cyclic di-GMP stimulates protective innate immunity in bacterial pneumonia. Infect. Immun.

41. Yan HB, KuoLee R, Tram K, Qiu HY, Zhang JB, Patel GB, Chen WX 2009.3′, 5′-Cyclic diguanylic acid elicits mucosal immunity against bacterial infection. Biochem. Biophys. Res. Commun.

42. Ogunniyi AD, Paton JC, Kirby AC, McCullers JA, Cook J, Hyodo M, Hayakawa Y, Karaolis DKR 2008. C-di-GMP is an effective immunomodulator and vaccine adjuvant against pneumococcal infection. Vaccine

43. Miyabe H, Hyodo M, Nakamura T, Sato Y, Hayakawa Y, Harashima H 2014. A new adjuvant delivery system ‘cyclic di-GMP/YSK05 liposome’ for cancer immunotherapy. J. Control. Release

44. Ishikawa, H. & Barber, G.N. STING is an endoplasmic reticulum adaptor that facilitates innate immune signalling. Nature 455, 674-678 (2008).

45. Zhong, B. et al. The adaptor protein MITA links virus-sensing receptors to IRF3 transcription factor activation. Immunity 29, 538-550 (2008).

46. Yin, Q. et al. Cyclic di-GMP sensing via the innate immune signaling protein STING. Mol. Cell 46, 735-745 (2012).

47. Ouyang, S. et al. Structural analysis of the STING adaptor protein reveals a hydrophobic dimer interface and mode of cyclic di-GMP binding. Immunity 36, 1073-1086 (2012).

48. Huang, Y.H., Liu, X.Y., Du, X.X., Jiang, Z.F. & Su, X.D. The structural basis for the sensing and binding of cyclic di-GMP by STING. Nat. Struct. Mol. Biol. 19, 728-730 (2012).

49. Shang, G. et al. Crystal structures of STING protein reveal basis for recognition of cyclic di-GMP. Nat. Struct. Mol. Biol. 19, 725-727 (2012).

50. Shu, C., Yi, G., Watts, T., Kao, C.C. & Li, P. Structure of STING bound to cyclic di-GMP reveals the mechanism of cyclic dinucleotide recognition by the immune system. Nat. Struct. Mol. Biol. 19, 722-724 (2012).

51. Burdette, D.L. et al. STING is a direct innate immune sensor of cyclic di-GMP. Nature 478, 515-518 (2011).

52. Li X. Min M. Du N. et al. 2013. Chitin, chitosan, and glycated chitosan regulate immune responses: the novel adjuvants for cancer vaccine. Clin. Dev. Immunol.2013:387023.

53. Adamina M. Guller U. Bracci L. Heberer M. Spagnoli G.C. and Schumacher R.2006. Clinical applications of virosomes in cancer immunotherapy. Expert Opin. Biol. Ther. 6:1113.

54. Cusi M.G. 2006. Applications of influenza virosomes as a delivery system. Hum. Vaccin. 2:1.

55. Wiedermann U. Wiltschke C. Jasinska J. et al. 2010. A virosomal formulated Her-2/neu multi-peptide vaccine induces Her-2/neu-specific immune responses in patients with metastatic breast cancer: a phase I study. Breast Cancer Res. Treat. 119:673

Средняя оценка 0 / 5. Количество оценок: 0

Поставьте оценку первым.

Сожалеем, что вы поставили низкую оценку!

Позвольте нам стать лучше!

Расскажите, как нам стать лучше?

543

Закажите такую же работу

Не отобразилась форма расчета стоимости? Переходи по ссылке

Не отобразилась форма расчета стоимости? Переходи по ссылке