Ключевые слова: 2-пентен-1,5-дионы, тиазолидиндионы, тиазолоны, антидиабетические препараты, сахарный диабет, компьютерная программа PASS.
Сахарный диабет в настоящее время это наиболее распространённое заболевание. Методы лечения сахарного диабета II типа очень разнообразны и они основаны на снижении уровня глюкозы в крови. Поэтому основной задачей учёных является разработка новых методов для лечения болезни.
Синтетическим путём получен ряд эффективных пероральных препаратов, оказывающих гипогликемическое действие и предназначенных для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (Машковский, 2016).
В настоящее время известны следующие группы препаратов: производные сульфонилмочевины, бигуаниды, тиазолидиндионы, производные тетрасахаридов, «глиниды» (Аляутдин, 2016).
Тиазолидиндионы – сенситайзеры инсулина – относительно новая группа лекарственных средств, применяемая для лечения сахарного диабета II типа (Аляутдин, 2016). К одним из первых представителей данной группы относится препарат «Пиоглитазон» — 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]- 2,4-тиазолидиндиона гидрохлорид.
Препараты группы тиазолидиндионов действуют на уровне рецепторов, находящихся в ядрах клеток жировой и мышечной тканей, активируемых пролиферацией пероксисом. 1PPAR-γ активация повышает чувствительность к инсулину путём увеличения интенсивности многочисленных генов, кодирующих протеины, которые отвечают за метаболизм глюкозы и свободных жирных кислот. Таким образом, улучшается чувствительность к инсулину на уровне печени, мышечной и жировой тканей. Экспериментально установлено, что препараты группы тиазолидиндионов эффективны для лечения диабета II типа (Nesto, 2004).
С целью введения в структуру хлорзамещенных 2-пентен-1,5-дионов фармакоформных фрагментов, нами осуществлено превращение 2,4-дихлор-1,5-дифенил-3-арил-2-пентен-1,5-дионов I, II с тиомочевиной в условиях one-pot реакции трехкомпонентной конденсации (бензальдегид, соляная кислота). В результате были выделены (5-фенил-3-тиазол-2-он-4-илиден)-арил-(5-фенил-3-тиазол-2-он-4-ил)метилены III, IV, выход которых составили 58% и 43%, соответственно.
Состав и строение соединения III установлено на основании данных элементного анализа, ИК и ЯМР спектроскопии. В ИК спектре соединения III присутствует полоса валентных колебаний карбонильной группы в области νС=О 1688 см-1 и при νС=С 1640 см-1, νC=N 1655 см-1, ν С-S-С 707 см-1, характерных для связей цикла (Меньшова с соавт., 2011).
В целях поиска возможного практического использования синтезированных соединений III, IV осуществлен их виртуальный скрининг с помощью программы PASS (Глоризова и др., 1998; Poroikov at al., 2000), разработанной в ИБМХ РАМН (г. Москва).
Наиболее вероятные виды активности (вероятность>70%) подвергнутых скринингу соединений представлены в таблице.
Таблица 1. Наиболее вероятные виды активности испытуемых соединений
В результате компьютерного прогнозирования установлено, что синтезированные нами (5-фенил-3-тиазол-2-он-4-илиден)-арил-(5-фенил-3-тиазол-2-он-4-ил)метилены III, IV могут быть использованы в качестве антидиабетических препаратов, а также применяться как ингибиторы различных ферментов.
Список использованных источников
1. Аляутдин Р.Н. Фармакология. Ultra light: учеб. пособ. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 592 с.
2. Глоризова Т.А., Филимонов Д.А., Лагунин А.А. и др. Тестирование компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS на выборке новых химических соединений // Хим.-фарм. журнал. 1998. № 1. С. 33–39.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16-е изд., перераб., испр. и доп. М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2016. 1216 с.
4. Меньшова М.А., Пчелинцева Н.В., Шалабай В.В. Изучение взаимодействия 2,4-дихлор-2-пентен-1,5-диона с нуклеофильными реагентами в условиях реакции Биджинелли // XIX Менделеев. съезд по общ. и приклад. химии. В 4 т. Т. 1: Волгоград, 2011. С. 288.
5. Nesto R.W. Thiazolidinedione use, fluid retention and congestive heart failure: a consensus statement from the American heart association and American diabetes association. Diabetes care, 2004. Vol. 27. P. 256–263.
6. Poroikov V.V., Filimonov D.A., Borodina Yu.V., Lagunin A.A., Kos A. Robustness of biological activity spectra predicting by computer program PASS for non-congeneric sets of chemical compounds // Chem. Inform. Comput. Sci. 2000. Vol. 40. № 6. P. 1349–1355.
7. Poroikov V.V., Filimonov D.A., Gloriozova T.A. ect. PASS of Biological Activity Spectrum Prediction in the Enhanced Open NCI Database Browser // J. Chem. Inform. Comput. Sci. 2000. Vol. 43. P. 228–236.