Данная работа направлена на представление современных данных о связях Болезни Паркинсона и сахарного диабета 2-го типа с эпидемиологической и патофизиологической точек зрения. Выдвигаются предположения о возможных механизмах положительного влияния противодиабетических лекарственных средств на пациентов с первичным паркинсоизмом. Отмечаются дальнейшие перспективные пути по разработке оптимального лечения Болезни Паркинсона.
ABSTRACT
Parkinson’s disease is one of the most common neurodegenerative diseases. The number of sufferers from this disease is growing, but effective treatment methods that can not just correct symptoms, but slow down the death of neurons have not been developed, so finding out possible approaches to therapy is being actively studied. This work is aimed at presenting current data on the relationship between Parkinson’s Disease and type 2 diabetes from an epidemiological and pathophysiological point of view. Suggestions are made about possible mechanisms of positive effects of antidiabetic drugs on patients with primary parkinsonism. Further promising ways to develop optimal treatment of Parkinson’s Disease are noted.
Ключевые слова: болезнь Паркинсона; сахарный диабет 2-го типа; эксенатид; пиоглитазон.
Keywords: Parkinson’s disease; type 2 diabetes; exenatide; pioglitazone.
1. Введение. Не только ассоциированы, но и похожи. Болезнь Паркинсона (БП) второе по распространенности неврологическое заболевание в мире. Нейродегенеративные процессы в черной субстанции при БП приводят к недостатку дофамина. Это обуславливает моторные симптомы: тремор, ригидность в запястных и локтевых суставах, брадикинезию, постуральную нестабильность. Точные причины гибели нейронов не выяснены, хотя обнаружены многие предрасполагающие факторы и ассоциации с другими болезнями. Так выяснилось, что у пациентов с диагнозом сахарного диабета 2-го типа (СД2) по сравнению со здоровыми людьми на 30% выше риск выявления БП в будущем [7]. СД2 — комплексное хроническое нарушение, характеризующееся инсулинорезистентностью и дисфункцией β-клеток поджелудочной железы. Примечательным является то, что в развитие БП и СД2 вовлекаются одинаковые процессы: окислительный стресс, воспаление, отложение аномального белка. Кроме того, антидиабетические препараты помогают улучшить состояние пациентов с БП. Опираясь на эти факты, необходимо расширить понимание общности механизмов заболеваний, столь разных на первый взгляд.
2. Распространение белковых агрегатов как фактор прогрессирования заболеваний. При БП в черной субстанции мозга наблюдаются нейродегенеративные процессы: уменьшается общее количество дофаминэргических нейронов, а также масса клеток. В нейронах данной области обнаруживаются характерные патологические структуры — тельца Леви (ТЛ) [8]. ТЛ — округлой формы с центральным ядром и периферическим ореолом образования. В их состав входит около 300 белков, в том числе α-синуклеин (α-син). В норме α-син растворим, но при БП он образует нерастворимые агрегаты, обнаруживаемые как в телах, так и в отростках нервных клеток. На ранних стадиях болезни он локализован лишь в спинном, продолговатом мозге и обонятельных луковицах, позднее наблюдается вовлечение коры. Этим можно объяснить расстройство когнитивных функций и деменцию паркинсонизма, развивающиеся с течением заболевания. Понимание роли α-син в развитии БП открывает новые возможности лечения. Моноклональная терапия против белка α-син на ранних этапах может позволить предотвратить наступление тяжелых симптомов неврологической природы.
Прогрессирующая гипергликемия при СД2 зачастую связана с гибелью β-клеток островков Лангерганса. Интересно, что в пораженных клетках обнаруживаются аномальные отложения белка амилина (островкового амилоидного полипептида (Islet amyloid polypeptide, IAPP) [5]. Амилин способен распространяться в здоровые клетки «прионоподобным» способом, что делает трансплантацию нецелесообразной.
Аналогии между α-син и амилином позволяют говорить о наличии схожих патогенетических механизмах рассматриваемых заболеваний. Важно заметить, что аномальные белки активируют иммунную систему. Таким образом, системное воспаление реализуется в патогенезе и БП, и СД, что может объяснять эффективность препаратов, имеющих противовоспалительное действие в терапии обоих заболеваний.
3. Инкретины и инсулин, их влияние на болезнь Паркинсона. Сигналом для выхода инсулина является увеличение концентрации глюкозы в крови. Секреции инсулина также способствуют инкретины: глюкозозависимый инсулиноподобный пептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1 или энтероглюкагон). СД2 сопровождается нарушением эффектов инкретиновой системы [4]. Снижение секреции ГПП-1 компенсируется 2 видами препаратов [1]. Первый — ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) — фермента, разрушающего ГПП-1. Второй — экзогенный энтероглюкагон, например препарат эксенатид (агонист рецепторов ГПП-1). Рецепторы к ГПП-1 найдены и в ЦНС. Их активация ведет к множественным эффектам: от увеличения синапсической пластичности до уменьшения накопленич β-амилоида и активности воспаления. Таким образом, если ГПП-1 оказывает нейропротективное влияние, значит, применение агонистов рецепторов ГПП-1 должно улучшать состояние пациентов с нейродегенеративными процессами. И клинические исследования доказали положительную динамику моторных симптомов БП после курса эксенатида [6]. Объяснить данный результат могут как нейропротективные свойства эксенатида, так и противовоспалительные или сахаролитические, ведь нейродегенерация сопровождается снижением передачи сигналов инсулина.
После активации рецепторов инсулина в клетке происходит каскад процессов. Выделяют метаболический путь инсулина, связанный с расщеплением и дальнейшими превращениями глюкозы, и митогенный путь, осуществляемый через митоген-активируемую протеинкиназу (англ. mitogen-activated protein kinase или МАР-киназу). Этот фермент активирует Nf-kB (англ. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) — триггер воспаления [2]. Инсулинорезистентность СД2 сопровождается гипергликемией и дислипидемией. Высокий уровень метаболитов жирных кислот (ЖК) в клетке способен блокировать метаболический путь инсулина, не затрагивая митогенный, что провоцирует снижение толерантности к глюкозе и хроническое системное воспаление через Nf-kB.
Рецепторы, активируемые пероксисомными пролифератами (PPARs), — транскрипционные коактиваторы — являются антогонистами Nf-kB. PPARs участвуют в круговороте ЖК [3]. Их лигандами служат ЖК и класс лекарственных средств тиозилиндионидов (ТЗД). Представитель ТЗД — пиоглитазон. Его назначением пациенту достигается восстановление чувствительности к инсулину путем увеличения потребления ЖК мышцами и уменьшение воспалительных реакций. Данный препарат снижает активность астроцитов и микроглии, то есть препятствует церебральному воспалению, присутствующему при БП. Экспериментальные модели на животных продемонстрировали положительное влияние пиоглитазона на течение БП, но испытания на людях не дали аналогичного результата, предположительно, из-за короткого срока принятия препарата [9]. Несмотря на это, пиоглитазон остается перспективным средством лечения БП. перспективным средством лечения БП.
4. Заключение. Перепрофилирование противодиабетических препаратов. В настоящее время терапия БП не может остановить развития заболевания, а лишь послабляет проявление симптомов. Актуальным остаётся вопрос поиска новых препаратов, способных модифицировать ход заболевания. Возможно, что производные эксенатида, пиоглитазона или антитела к α-син смогут остановить механизмы, способствующие развитию БП. Требуются клинические исследования, направленные на выяснение эффективности лечения лироглутидом и дологлутидом – препаратов той же группы, что эксенатид, но обладающих меньшим количеством побочных эффектов. Возможно, применение агонистов ГПП1, моноклональной терапии ингибирует активность метаболических изменений, происходящих при БП. Так кардиологи, например, отмечают выраженный кардипротективный эффект ингибиторов ГПП1. Общность механизмов, особенностей развития и патогенетических точек приложения делает обозначенные патологии объектом внимания для последующих разработок новых лекарственных средств, а также для проведения исследований, связанных с рассмотрением перепрофилирования уже существующих препаратов.
Список литературы:
Галстян Г.Р., Каратаева Е.А., Юдович Е.А. / Эволюция агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в терапии сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. — 2017. — 20(4). — 286-298.
Кайдашев И.П. /NF-kB-сигнализация как основа развития системного воспаления, инсулинорезистентности, липотоксичности, сахарного диабета 2-го типа и атеросклероза // Оригинальные исследования. — 2011. — 3(35). — 35 — 45.
Расин М.С. / Роль рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом, в патологии печени // Украинская медицинская стоматологическая академия. — 2013. — 3(71). — 122 -127
Цыганкова В., Веретюк В.В., Аметов А.С./Инкретины сегодня: множественные эффекты и терапевтический потенциал. // Сахарный диабет. — 2019. -22(1). — 70-78.
R.Akter, P. Cao, H. Noor et al. / 3. Islet Amyloid Polypeptide: Structure, Function, and Pathophysiology // Journal of Diabetes Research. — 2016. — 1-18.
D. Аthauda, K. Maclagan, S. Skene et al. / Exenatide once weekly versus placebo in Parkinson’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet Neurol. — 2017. — 390. — 1664-1675.
E. De Pablo-Fernandez, R. Goldacre, J. Pakpoor et al. / Association between diabetes and subsequentParkinson disease. A record-linkage cohort study // Neurology. — 2018. — 91(2). — 1-9.
H. E. A. Reish, D. G. Standaert / Role of α-synuclein in inducing innate and adaptive immunity in Parkinson disease // J Parkinsons Dis. — 2015. — 5 (1). — С. 1-19.
T. Simuni, K. Kieburtz, B. Tilley et al. / 9. Pioglitazone in early Parkinson’s disease: a phase 2, multicentre, double-blind, randomised trial // Lancet Neurol. — 2015. — 14(8). — 795–803.