Известно, что рост опухолевых клеток и процесс их перерождения в злокачественные регулируется комплексом ферментов, способных влиять как на сам процесс роста клеток, так и на реакцию иммунной системы пораженного организма. Одним из ферментов, участвующих в росте опухолевых клеток, является тимидилат синтаза (TС) [1, с. 273]. Этот фермент катализирует метилирование дезоксиуридинмонофосфата (дУМФ) с превращением его в тимидинмонофосфат (ТМФ), который, в свою очередь, является строительным материалом для клеток ДНК. Повышенный уровень ТС наблюдается в период интенсивного роста клеток, в том числе и опухолевых. Одним из наиболее широко используемых препаратов в химиотерапии при лечении онкологических заболеваниях является 5-фторурацил (5-ФУ) [2, с. 14]. Препарат достаточно эффективен, однако неустойчив при попадании в организм животных и человека. В частности известно, что лишь 10 % препарата достигают мишени, при этом 90 % 5-ФУ превращается в организме в неактивную форму посредством фермента дигидропиримидин дегидрогеназы (DPYD) [3, с. 4]. Быстрая биодеградация 5-ФУ под влиянием DPYD обуславливает необходимость увеличения эффективной дозы данного препарата, что, в свою очередь, вызывает весь комплекс токсических эффектов от его применения. Таким образом, поиск ингибиторов DPYD будет способствовать снижению скорости биотрансформации 5-ФУ в организме животных и человека, и, как следствие, позволит снизить его эффективную дозу в клинической практике.
Целью настоящей работы был виртуальный скрининг некоторых производных пиримидина и поиск среди них потенциальных ингибиторов DPYD.
Исследования проводились с использованием метода молекулярного докинга. Изучалась возможность ингибирования каталитической активности дигидропиримидин дегидрогеназы (DPYD) некоторыми производными пиримидина. В качестве лигандов были использованы семь соединений, представленные на рис. 1.
Рисунок 1. Структурные формулы исследуемых соединений
Молекулярный докинг структур производных пиримидина проводили на основе Ламарковского генетического алгоритма с помощью программы Autodock 4.2 в цепь А макромолекулы 1 GTH (http://www.rcsb.org). Молекула белка была жесткой, в то время как молекулы лигандов были подвижными. Размер трехмерного бокса, в который проводили молекулярный докинг лигандов составлял 50×50×50 шагов с разметкой решетки 0,375 Å. За центр бокса принимали положение естественного субстрата DPYD — урацил. Докинг проводили с параметрами по умолчанию, за исключением угла вращения вокруг ординарных связей и вращательного движения молекул, которые были равны 30º. Решения докинга кластеризовали на основе величины RMSD = 2,0 Å. Оценку эффективности связывания лигандов с белком проводили по полуэмпирической оценочной функции AutoDock 4.2 при наложении силового поля AMBER.
Результаты докинга этих соединений в активный центр DPYD представлены в табл. 1.
Таблица 1.
Нужна помощь в написании статьи?
Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Пишем статьи РИНЦ, ВАК, Scopus. Помогаем в публикации. Правки вносим бесплатно.
Энергия и константа связывания потенциальных ингибиторов дигидропиримидин дегидрогеназы, 5-фторурацила и тестового соединения — урацила — в активный центр молекулы 1 GTH
Установлено, что из семи изученных соединений лиганды II и VI могут быть эффективными ингибиторами дигидропиримидиндегидрогеназы конкурентного типа, сопоставимыми по силе связывания с активным центром DPYD с 5-фторурацилом и урацилом. Следовательно, можно ожидать, что их совместное введение с 5-ФУ в состав противоопухолевых препаратов, позволит снизить скорость биотрансформации данного вещества, а также снизить его терапевтическую дозу. Детальное изучение этой гипотезы является целью наших дальнейших исследований.
Список литературы:
1.Гарин А. М. Возможности лечения онкологических заболеваний: УФТ или 5-Фторурацил // Медицинский вестник — 2008. — № 35, — с. 14.
2.Корман Д.Б. Противоопухолевые препараты, применяемые для лечения злокачественных опухолей органов пищеварения: механизмы действия и фармакокинетика. — Кафедра онкологии и лучевой терапии МГМСУ, 2011, — с. 4.
3.Орлова Р.В. Новые лекарственные средства при лечении колоректального рака // Практическая онкология. — 2002. — № 4, — с. 273.
4.Hoff P., Ansari R., Batist G. et. al. Comparsion of oral capecitabine vs intravenous 5-FU plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatie colorectal cancer: results of randomized phase III study. J. Clin. Oncol., — 2001, — V. 19, — p. 2289.