Не отобразилась форма расчета стоимости? Переходи по ссылке

Не отобразилась форма расчета стоимости? Переходи по ссылке

Научная статья на тему «Новые ингибиторы дигидропиримидин дегидрогеназы на основе некоторых производных пиримидина»

Проблема борьбы со злокачественными новообразованиями является одной из наиболее актуальной и острых в современной медицинской практике. Она затрагивает и социальную сферу, так как наряду с наследственным фактором перерождению доброкачественных опухолей в злокачественные способствуют неблагоприятные факторы окружающей среды.

Помощь в написании статьи

Известно, что рост опухолевых клеток и процесс их перерождения в злокачественные регулируется комплексом ферментов, способных влиять как на сам процесс роста клеток, так и на реакцию иммунной системы пораженного организма. Одним из ферментов, участвующих в росте опухолевых клеток, является тимидилат синтаза (TС) [1, с. 273]. Этот фермент катализирует метилирование дезоксиуридинмонофосфата (дУМФ) с превращением его в тимидинмонофосфат (ТМФ), который, в свою очередь, является строительным материалом для клеток ДНК. Повышенный уровень ТС наблюдается в период интенсивного роста клеток, в том числе и опухолевых. Одним из наиболее широко используемых препаратов в химиотерапии при лечении онкологических заболеваниях является 5-фторурацил (5-ФУ) [2, с. 14]. Препарат достаточно эффективен, однако неустойчив при попадании в организм животных и человека. В частности известно, что лишь 10 % препарата достигают мишени, при этом 90 % 5-ФУ превращается в организме в неактивную форму посредством фермента дигидропиримидин дегидрогеназы (DPYD) [3, с. 4]. Быстрая биодеградация 5-ФУ под влиянием DPYD обуславливает необходимость увеличения эффективной дозы данного препарата, что, в свою очередь, вызывает весь комплекс токсических эффектов от его применения. Таким образом, поиск ингибиторов DPYD будет способствовать снижению скорости биотрансформации 5-ФУ в организме животных и человека, и, как следствие, позволит снизить его эффективную дозу в клинической практике.

Целью настоящей работы был виртуальный скрининг некоторых производных пиримидина и поиск среди них потенциальных ингибиторов DPYD.

Исследования проводились с использованием метода молекулярного докинга. Изучалась возможность ингибирования каталитической активности дигидропиримидин дегидрогеназы (DPYD) некоторыми производными пиримидина. В качестве лигандов были использованы семь соединений, представленные на рис. 1.

Рисунок 1. Структурные формулы исследуемых соединений

Молекулярный докинг структур производных пиримидина проводили на основе Ламарковского генетического алгоритма с помощью программы Autodock 4.2 в цепь А макромолекулы 1 GTH (http://www.rcsb.org). Молекула белка была жесткой, в то время как молекулы лигандов были подвижными. Размер трехмерного бокса, в который проводили молекулярный докинг лигандов составлял 50×50×50 шагов с разметкой решетки 0,375 Å. За центр бокса принимали положение естественного субстрата DPYD — урацил. Докинг проводили с параметрами по умолчанию, за исключением угла вращения вокруг ординарных связей и вращательного движения молекул, которые были равны 30º. Решения докинга кластеризовали на основе величины RMSD = 2,0 Å. Оценку эффективности связывания лигандов с белком проводили по полуэмпирической оценочной функции AutoDock 4.2 при наложении силового поля AMBER.

Результаты докинга этих соединений в активный центр DPYD представлены в табл. 1.

Таблица 1.

Энергия и константа связывания потенциальных ингибиторов дигидропиримидин дегидрогеназы, 5-фторурацила и тестового соединения — урацила — в активный центр молекулы 1 GTH

Установлено, что из семи изученных соединений лиганды II и VI могут быть эффективными ингибиторами дигидропиримидиндегидрогеназы конкурентного типа, сопоставимыми по силе связывания с активным центром DPYD с 5-фторурацилом и урацилом. Следовательно, можно ожидать, что их совместное введение с 5-ФУ в состав противоопухолевых препаратов, позволит снизить скорость биотрансформации данного вещества, а также снизить его терапевтическую дозу. Детальное изучение этой гипотезы является целью наших дальнейших исследований.

Список литературы:

1.Гарин А. М. Возможности лечения онкологических заболеваний: УФТ или 5-Фторурацил // Медицинский вестник — 2008. — № 35, — с. 14.

Нужна помощь в написании статьи?

Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Пишем статьи РИНЦ, ВАК, Scopus. Помогаем в публикации. Правки вносим бесплатно.

Подробнее

2.Корман Д.Б. Противоопухолевые препараты, применяемые для лечения злокачественных опухолей органов пищеварения: механизмы действия и фармакокинетика. — Кафедра онкологии и лучевой терапии МГМСУ, 2011, — с. 4.

3.Орлова Р.В. Новые лекарственные средства при лечении колоректального рака // Практическая онкология. — 2002. — № 4, — с. 273.

4.Hoff P., Ansari R., Batist G. et. al. Comparsion of oral capecitabine vs intravenous 5-FU plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatie colorectal cancer: results of randomized phase III study. J. Clin. Oncol., — 2001, — V. 19, — p. 2289.

Средняя оценка 0 / 5. Количество оценок: 0

Поставьте оценку первым.

Сожалеем, что вы поставили низкую оценку!

Позвольте нам стать лучше!

Расскажите, как нам стать лучше?

717

Закажите такую же работу

Не отобразилась форма расчета стоимости? Переходи по ссылке

Не отобразилась форма расчета стоимости? Переходи по ссылке