Гормональные и метаболические сдвиги, связанные с побочным действием нейролептиков, могут привести к тяжёлым соматическим осложнениям и последствиям для здоровья [9, 21, 23].
К одному из наиболее серьёзных проявлений побочных эффектов нейролептической терапии относится метаболический синдром (МС) [4, 6—8, 14, 19, 22].
МС определяется как комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, основа которых — инсулинорезистентность (ИР) и компенсаторная гиперинсулинемия (ГИ) [3, 16, 18, 34]. ИР является основным маркёром МС.
ИР — это снижение реакции инсулинчувствительных тканей к действию инсулина при его достаточной концентрации в крови [3, 11]. В основе её развития лежат генетические механизмы (дефект инсулиновых рецепторов и/или пострецепторный дефект) [1].
В этиопатогенезе МС выделяют две группы факторов: генетические и средовые [10, 16]. У лиц с определённым преморбидным фоном (врождённая или приобретённая функциональная лабильность гипоталамических и экстрагипоталамических структур, генные аномалии и пр.) развитие МС связано с воздействием различных экзогенных факторов (психические стрессы, нейроинфекции, операции, травмы, лекарственные воздействия, высококалорийное питание, снижение физической активности и т. д.).
Первично происходит нарушение нейроэндокринной регуляции гипоталамуса. В ответ на воздействие различных экзогенных факторов в экстрагипоталамических структурах мозга происходит нарушение обмена нейромедиаторов, в частности, допамина [12].
Вследствие этого усиливается секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ), пролактина, гонадотропинов в гипофизе. В ответ на избыточную стимуляцию АКТГ в надпочечниках повышается образование всех стероидных гормонов коры. Гиперкортицизм способствует специфическому, так называемому висцеральному ожирению [30], что, в свою очередь, приводит к формированию ИР и компенсаторной ГИ [12].
Количество висцеральной жировой ткани, определяемое с помощью антропометрических показателей, является клиническим маркёром инсулинорезистентности [17, 32]. Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, богаче иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с портальной системой [3]. Висцеральные адипоциты имеют высокую плотность β-адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую α2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую к антилиполитическому действию инсулина [3].
ГИ, с одной стороны, является компенсаторной, то есть необходимой для преодоления ИР и поддержания нормального транспорта глюкозы в клетки; с другой — патологической, способствующей возникновению и развитию метаболических, гемодинамических и органных нарушений, приводящих в конечном итоге к развитию сахарного диабета (СД) 2 типа, ишемической болезни сердца (ИБС), ишемического инсульта и других проявлений атеросклероза [3, 18]. ГИ способствует ускорению пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенке и гипертрофии левого желудочка сердца при концентрации иммунореактивного инсулина в крови более 12,7 мкЕД/мл [2].
В условиях ГИ глюкоза метаболизируется в жирные кислоты (ЖК) с последующим синтезом жиров и отложением их в жировой ткани. ЖК в повышенной концентрации снижают активность липопротеидлипазы и других ферментов в тканях и усиливают их резистентность к инсулину. Используя ЖК как энергосубстрат, печень начинает синтезировать большое количество триглицеридов. В целом, происходит нарушение липидного спектра крови (дислипидемия), характеризующаяся повышением уровня атерогенных факторов (триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов очень низкой плотности) и снижением уровня липопротеидов высокой плотности, что приводит к атеросклерозу и артериальной гипертонии (АГ). При этом последовательность развития метаболических нарушений соответствует длительности заболевания [12].
Висцеральному ожирению также способствует булимия вследствие нарушения нейромедиаторного контроля над функцией центров пищевого поведения, находящихся в гипоталамусе [3, 12]. В свою очередь, сама жировая ткань обладает эндокринной функцией, вырабатывая вещества, способные вызывать ИР [3, 15]. Наиболее изучен в настоящее время гормон лептин, участвующий в регуляции пищевого поведения, активности симпатической нервной системы, а также ряда нейроэндокринных функций [3]. Установлена корреляция между содержанием лептина в сыворотке крови, ИР и ГИ [10]. Усилению ИР также способствуют надпочечниковые андрогены и тестостерон, продуцирующиеся в висцеральной жировой ткани [12].
Таким образом, в результате активации оси «гипоталамус-гипофиз-надпочечники» формируются 4 основные компонента МС («смертельный квартет» по N.M. Kaplan [31]): ИР, висцеральное ожирение, дислипидемия и АГ [12].
Кроме того, в качестве патогенетических механизмов МС рассматриваются хроническая активация иммунной системы; нарушенное функционирование глюкокортикоидного гормона; хронический стресс; влияние цитокинов, гормонов и других молекул, которые продуцируются адипоцитами висцеральной жировой ткани [25, 29, 36]. К ним также можно отнести нарушение метаболизма жирных кислот, эндотелиальную дисфункцию, прокоагулянтное состояние и системное воспаление, что подчеркивает широту и сложность патофизиологии МС, которая до настоящего времени еще окончательно не исследована [13, 24]. Вегетативная нервная система также играет ключевую роль в различных аспектах МС, включая патофизиологические проявления и осложнения [26, 33].
Нужна помощь в написании статьи?
Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Пишем статьи РИНЦ, ВАК, Scopus. Помогаем в публикации. Правки вносим бесплатно.
Большое значение имеют и влияние, оказанное в пренатальный период и в раннем возрасте [28], а также различные генные комбинации [35], вот почему в современных определениях МС учтены гетерогенные фенотипы разных этнических групп [36].
Таким образом, МС — это многогранный синдром, который у каждого субъекта в зависимости от индивидуальной генетической предрасположенности и внешнего воздействия может проявиться различными заболеваниями [3, 5].
Основные симптомы и проявления МС [3, 18]:
·абдоминальное (висцеральное) ожирение
·ИР и ГИ
·дислипидемия (липидная триада)
·АГ
·нарушение толерантности к глюкозе/СД 2 типа
·ранний атеросклероз/ИБС
·нарушения гемостаза
·гиперурикемия и подагра
·микроальбуминурия
·гиперандрогения.
Нарушения, объединенные рамками МС, длительное время протекают бессимптомно. Наиболее ранними проявлениями МС являются дислипидемия и АГ.
Нужна помощь в написании статьи?
Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Пишем статьи РИНЦ, ВАК, Scopus. Помогаем в публикации. Правки вносим бесплатно.
ИР и ГИ при МС самостоятельно или опосредованно (через сопутствующие метаболические нарушения), оказывая патологическое воздействие на сердечнососудистую систему, в конечном итоге ускоряют развитие сосудистой патологии атеросклеротической природы [3]. Практически все составляющие МС являются установленными факторами риска развития сердечнососудистых заболеваний, а их сочетание многократно ускоряет развитие последних [18]. Так, среди больных с МС смертность от ИБС в 2—3 выше, чем в общей популяции [3]. Поэтому ранняя диагностика МС — это, в первую очередь, профилактика, предупреждение или отсрочка манифестации СД 2 и атеросклеротической сосудистой патологии [3].
При распознавании МС в наибольшей степени отвечают как клиническим нуждам, так и эпидемиологическим требованиям критерии экспертов Национальной образовательной программы США по холестерину для лечения взрослых — Adult Treatment Panel III (ATP III)» [27], опубликованные в 2001 г. [20]. Они просты в применении, не требуют проведения глюкозотолерантного теста и определения уровня инсулина, поэтому могут использоваться в качестве рабочих как на уровне первичного звена (участковые терапевты), так и на стационарном этапе [20]. Основные компоненты МС по критериям ATP III представлены в таблице. Диагноз МС устанавливается при наличии 3-х или более указанных признаков.
Таблица 1.
Критерии МС ATP III (2001) [27]
Однако следует подчеркнуть, что, согласно мнению Комитета экспертов ВОЗ, МС является понятием, в котором внимание акцентировано на комплексных многофакторных проблемах здоровья. МС не может использоваться в качестве диагноза, так как является лишь преморбидным состоянием [36].
В одном из наших исследований, посвящённом изучению динамики артериального давления (АД) в ходе развития нейролептической кардиомиопатии (НКМП), обусловленной побочным кардиотоксическим действием антипсихотиков, ретроспективно проанализированы данные о 78 умерших больных шизофренией (мужчин — 53, женщин — 25), у которых НКМП верифицирована на аутопсии. В возрасте до 50 лет было 43 человека, старше — 35.
В целом, независимо от стадии заболевания, у 29 (37,2 %) пациентов цифры АД превышали 130/85 мм рт. ст., а у 20 из них АГ сочеталась с избыточной массой тела, а также с повышением уровня холестерина и/или глюкозы крови натощак.
При этом обнаружена сильно выраженная корреляция частоты повышенного АД со степенью упитанности умерших больных (r=0,84). Причём 70,6 % изменений АД связано именно с увеличением массы тела.
Таким образом, на нашем материале, у 20 из 78 больных шизофренией (25,6 %) при развитии у них НКМП наблюдались также проявления МС вследствие ещё одного побочного эффекта этих препаратов, теперь уже в отношении нейроэндокринных функций организма [6, 7, 19].
Список литературы
Беляков Н.А., Мазуров В.И., Чубриева С.Ю. // Эфферентная терапия. — 2000. — № 2. — С. 3—15.
Броновец И.Н. Метаболический синдром и его лечение // Здравоохранение. — 2003. — № 6. — С. 36—40.
Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // РМЖ. — 2001. — № 2. — С. 56—60.
Волков В.П. Нейролептическая болезнь // Актуальная внутренняя медицина: теоретические проблемы и практические задачи: коллективная научная монография / под ред. В.П. Волкова. — Новосибирск: Сибирская ассоциация консультантов, 2012. — Гл. 4. — С. 85—118.
Генетические аспекты метаболического синдрома. Дата обновления: 18.11.2010. [Электронный ресурс] — Режим доступа. — URL: http://revolution.allbest.ru/medicine/00147532_0.html (дата обращения 20.03.2013).
Горобец Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции у больных шизофренией // Соц. клин. психиатрия. — 2005. — Т. 15, вып. 1. — С. 89—99.
Горобец Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции и нейролептическая терапия. — М.: Медпрактика — М, 2007. — 312 с.
Гурович И.Я. Побочные эффекты и осложнения при нейролептической терапии больных шизофренией: дис. докт. мед. наук. — М., 1971. — 443 с.
Джонс П.Б., Бакли П.Ф. Шизофрения: клин. рук-во / пер с англ. / под общ. ред. проф. С.Н. Мосолова. — М.: МЕДпресс-информ, 2008. — 192 с.
Нужна помощь в написании статьи?
Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Пишем статьи РИНЦ, ВАК, Scopus. Помогаем в публикации. Правки вносим бесплатно.
Казека Г.Р. Метаболический синдром. — Новосибирск, 2000. — 206 с.
Кононенко И.В., Суркова Е.В., Анциферов М.Б. Метаболический синдром с позиции эндокринолога: что мы знаем и что уже можем сделать // Пробл. эндокринологии. — 1999. — № 2. — С. 36—41.
Метаболический синдром. [Электронный ресурс]. — Режим доступа. — URL: http://www.medsecret.net/ginekologiya/endokrinnye/81 (дата обращения 20.03.2013).
Метаболический синдром: проблемы диагностики и прогностические критерии / Ковалева О.Н., Кравченко Н.А., Амбросова Т.Н. [и др.] // Внутрішня медицина. — 2008. — № 1. — С. 33—39.
Мосолов С.Н., Кабанов С.О. Метаболические нарушения при антипсихотической терапии // Соц. клин. психиатрия. — 2003. — Т. 13, вып. 2. — С. 162—171.
Мохорт Т.В., Холодова Е.А. Современные методы лечения сахарного диабета 2 типа.: практ. рук-во для врачей. — Минск, 2002. — 82 с.
Подобед В.М. Метаболический синдром: этиология, патогенез, диагностика, лечение // Здравоохранение. — 2005. — № 4. — С. 42—47.
Роль абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсулинорезистентности / Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В. [и др.] // Тер. арх. — 1999. — Т. 71, № 10. — С. 18—22.
Соколова Л.К. Метаболический синдром: клиника, критерии диагностики, принципы терапии // Міжнародний ендокринологічний журнал. — 2010. — № 1. — С. 55—60.
Цыганков Б.Д., Агасарян Э.Т. Анализ эффективности и безопасности современных и классических антипсихотических препаратов // Журн. неврол. психиат. — 2010. — Т. 110, № 9. — С. 64—70.
Шостак Н.А., Аничков Д.А. Метаболический синдром: критерии диагностики и возможности антигипертензивной терапии // РМЖ. — 2002. — Т. 10, № 27. — С. 1258—1261.
Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis / Allison D.B., Mentore J.L., Moonseong H. [et al.] // Am. J. Psychiat. — 1999. — V. 156. — P. 1686—1696.
Bernstein J.G. Induction of obesity by psychotropic drugs // Ann. NY Acad. Sci. — 1987. — V. 499. — P. 203—215.
Blackburn G. Weight gain and antipsychotic medication // J. Clin. Psychiat. — 2000. — V. 61. — P. 36—42.
Chew G.T., Gan S.K., Watts G.F. Revisiting the metabolic syndrome // MJA. — 2006. — V. 185, № 8. — P. 445—449.
Eckel R.H., Grundy S.M., Zimmet P.Z. The metabolic syndrome // Lancet. — 2005. — V. 365. — P. 1415—1428.
Egan B.M. Insulin resistance and the sympathetic nervous system // Curr. Hypertens. Rep. — 2003. — V. 5. — P. 247—254.
Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. — 2001 — V. 285, № 19. — P. 2486—2497.
Fernandez-Twinn D.S., Ozanne S.E. Mechanisms by which poor early growth programs type-2 diabetes, obesity and the metabolic syndrome // Physiol. Behav. — 2006. — V. 88. — P. 234—243.
Ford E.S. Risks for all-cause mortality, cardiovascular disease, and diabetes associated with the metabolic syndrome: a summary of the evidence // Diabetes Care. — 2005. — V. 28. — P. 1769—1778.
Intra-abdominal fat is a major determinant of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria for the metabolic syndrome / Carr D.B., Utzschneider K.M., Hull R.L. [et al.] // Diabetes. — 2004. — V. 53. — P. 2087—2094.
Kaplan N.M. The deadly quartet: upperbody obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension // Arch. Intern. Med. — 1989. — V. 149, № 7. — P. 1514—1520.
Lee Z.S., Critchley J.A., Chan J.C. et al. Obesity is the key determinant of cardiovascular risk factors in the Hong Kong Chinese population: cross–sectional clinic-based study // Hong Kong Med. J. — 2000. — V. 6, № 1. — P. 13—23
Lopes H.F., Egan B.M. Autonomic dysregulation and the metabolic syndrome: pathologic partners in an emerging global pandemic // Arq. Bras. Cardiol. — 2006. — V. 87, № 4. — P. 123—126.
Reaven G.M. Banting Lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. — 1988. — V. 37. — P. 1595—1607.
Sjogren M., Lyssenko V., Jonsson A. et al. The search for putative unifying genetic factors for components of the metabolic syndrome // Diabetologia. — 2008. — V. 51. — P. 2242—2251.
The metabolic syndrome: useful concept or clinical tool. Report of a WHO Expert Consultation / Simmons R.K., Alberti K.G., Gale E.A. [et al.] // Diabetologia. — 2010. — V. 4, № 53. — P. 600—605.